Bases fisiológicas de la inmunidad innata y adaptativa

1) INTRODUCCIÓN. SISTEMA INMUNITARIO: INMUNIDAD INNATA Y ADAPTATIVA 

La inmunidad es la capacidad del cuerpo humano de resistir casi todos los tipos de microorganismos y toxinas que tienden a lesionar  los tejidos y órganos. El sistema inmunitario es el encargado de llevar a cabo este mecanismo de defensa, y está formado por las células blancas o leucocitos y las células tisulares derivadas de leucocitos. Su objetivo principal es distinguir lo propio de lo extraño (antígeno) manteniendo la entidad molecular del organismo.  

Sus funciones principales son: 

·                    Defensa frente a microorganismos patógenos. 

·                    Eliminar células muertas o dañadas. 

·                    Reconocer y eliminar a las células anormales surgidas cuando el crecimiento, proliferación o desarrollo celular no funciona correctamente (c.tumorales o cancerosas). 

Existen dos tipos de líneas de defesa inmunológicas: 

INMUNIDAD INNATA	INMUNIDAD ADAPTATIVA
Inmediata: sin necesidad de sensibilización previa.	Lenta: tarda tiempo en desarrollarse.
Inespecífica: reconoce patrones generales.	Específica.
No tiene memoria.	Tiene memoria.

En cuanto a la inmunidad adaptativa, se trata de un sistema inmunitario especial que forma anticuerpos, linfocitos activados, o ambos, que atacan y destruyen los microorganismos invasores específicos o las toxinas. Hay dos tipos: 

·                    Inmunidad humoral: participan los linfocitos B, que producen anticuerpos capaces de atacar a los microorganismos invasores. 

·                    Inmunidad celular: participan los linfocitos T, que destruyen el microorganismo extraño. 

SISTEMA LINFÁTICO 

Sistema paralelo al circulatorio, constituido por una vasta red de vasos semejantes a las venas (vasos linfáticos), que recogen el líquido de los espacios tisulares y lo drena a la sangre. Este líquido se llama linfa. Además también transporta otros materiales (nutrientes, hormonas y oxígeno) hacia las células corporales, lleva productos de desecho, transporta lípidos desde el sistema digestivo y controla la infección. 

Los órganos linfoides se clasifican en: órganos linfoides primarios [linfocitos sin antígenos] (médula ósea y timo) y secundarios [linfocitos con antígenos] (ganglios linfáticos, bazo y tejido linfoide asociado a mucosa, MALT). 
 
En los órganos linfoides primarios es donde se produce la diferenciación de linfocitos (linfopoyesis) T y B, linfocitos sin antígenos. La de linfocitos B ocurre en hígado fetal y médula ósea. La de linfocitos T sucede en el timo. 
-Linfocitos B, las únicas células capaces de producir anticuerpos, reconocen antígenos extracelulares y se diferencian en células productoras de anticuerpos. 

-Linfocitos T, los principales son LTH (ante un antígeno sintetizan citocinas) y LTC (destruyen células infectadas) 

En los órganos linfoides secundarios se presentan los antígenos y se monta la respuesta inmune específica.

-Los ganglios presentan tres zonas estructuralmente distinguibles: 

1. Corteza, en esta zona existen células B y folículos linfoides.

2. Paracorteza, muy rica en linfocitos T. 

3. Médula, en esta zona se encuentran los linfocitos maduros listos para salir del ganglio. 

- El tejido linfático asociado a mucosas (MALT) son agrupaciones de tejido linfoide no encapsulado que se encuentra asociado a la mucosa y que forma parte de una serie de localizaciones linfoides repartidas por el organismo. Hay tres tipos según el tipo de mucosa: 

1. Tejido linfoide asociado a los bronquios (BALT) se encuentra en la mucosa que recubre las vías respiratorias. Contiene linfocitos B y T.

2. Tejido linfoide asociado al tubo digestivo (GALT). Destacan las placas de Peyer, son cúmulos de folículos linfoides que reconocen y absorben antígenos y patógenos desencadenando respuestas inmunitarias en la mucosa del intestino delgado.  

3. Tejido linfoide asociado a la nariz (NALT). 

 
  

2) INMUNIDAD INNATA 

La inmunidad innata es el conjunto de actuaciones aisladas o conjuntas que se llevan a cabo constantemente en nuestro organismo para combatir los agentes extraños o infecciosos que ponen en riesgo el equilibrio homeostático. Este tipo de inmunidad es menos específica que la inmunidad adquirida ya que abarca un mayor número de agentes infecciosos a combatir. 

El tipo de células especializadas en este tipo de defensa son la células leucocitarias, que son:

linfocitos B, linfocitos T, eosinófilos, basófilos, neutrófilo y monocitos-macrófagos

Dentro de la inmunidad innata existen una serie de barreras naturales que constituyen la primera línea defensiva natural del organismo ante agentes físicos, químicos o biológicos. Estas son: 

·                    La piel, formada por la dermis y la epidermis, tiene capacidad impermeable y parcialmente antiséptica gracias a la lubricación que aportan las glándulas sebáceas de los folículos pilosos. 

·                    La mucosa es la membrana de tejido epitelial que recubre las paredes internas de los órganos que comunican con el exterior a través de orificios naturales del cuerpo. 

·                    Las lágrimas, la conjuntiva, el párpado y las pestañas protegen al ojo de los gérmenes y del polvo y los cuerpos extraños. 

·         El estómago. La acidez del jugo gástrico y las enzimas digestivas destruyen los gérmenes patógenos y evitan que acompañen los alimentos a través de todo el proceso de la digestión. 

·         El intestino. La flora intestinal actúa contra los patógenos invasores ya sea  por competencia por los nutrientes del huésped o por secreciones bactericidas.

  

Merece una especial mención por su relevante importancia e implicación en la función inmunitaria el sistema del complemento que es un complejo de unas 20 proteínas muchas de las cuales son precursoras enzimáticas con lo que acelerarán en cascada determinadas reacciones en esta línea de defensa, promover la inflamación, facilitar la fagocitosis, etc.

También hemos de mencionar a un tipo de glucoproteínas del  grupo gammaglobulina que se encuentran en la sangre y en diversos tipos de fluidos de los vertebrados, son los llamados anticuerpos o inmunoglobulinas. Determinantes también en la defensa inmunitaria.  

Dentro de todo este elenco proteico mencionaremos a las citoquinas, que son proteínas que regulan la función de tipos celulares y la actuación de sus receptores de membrana, aquí entrará el concepto de quimiotaxis que es la atracción de determinados leucocitos que, circulantes en la sangre abandonan los capilares(diapédesis) para acudir a los focos de inflamación o infección a demanda de estas citoquinas.

Este tipo de proteínas y anticuerpos se encuentran en diferentes concentraciones en diversas sustancias corporales, como son las lágrimas, las mucosas vaginales y nasales, en la saliva, etc. y realizan su función protectora a estos niveles.  Más internamente tenemos otros factores de defensa inmunitaria como en las diferentes concentraciones de pH en el tracto digestivo que supondrán las barreras naturales mencionadas anteriormente.

El proceso de acción inmunitaria innata a nivel tisular pasa por una serie de estadíos :

1º inflamación: ante cualquier cambio del tejido (traumatismo, microorganismo, sustancia química, calor), estos liberan sustacias químicas que alteran su estructura mediante la inflamación produciendo vasodilatación, migración de gran número de granulocitos y monocitos al tejido, incluyendo la tumefacción de algunas células tisulares y la coagulación de algunos líquidos intersticiales por la presencia de fibrinógeno y otras proteínas que salen de los capilares.

2º tabicación: los coágulos producidos tienden a aislar la zona tisular afectada del resto, para así concentrar el trabajo leucocitario en esa región.

3º la primera línea de defensa son los macrófagos tisulares (histiocitos, macrófagos alveolares, microglía, etc, dependiendo de la zona) que por proximidad se encargan de comenzar su acción fagocítica pocos minutos después de comenzar la inflamación.

4º la llegada de neutrófilos a la zona afectada(1hora después), por la presencia de las citoquinas inflamatorias producidas por el tejido inflamado. Dependiendo de la extensión de la inflamación se puede producir una neutrofilia de multiplicaría hasta por 5 el número de leucocitos en sangre.

5º hasta 8 horas después no se dispondría de los nuevos macrófagos ya que los monocitos que llegan a la zona 0 son todavía células inmaduras pero supondrían una 3ª línea de defensa tisular importante.

6º A los 3-4 días saldrían de la médula ósea una mayor producción de granulocitos y monocitos que supondrían una 4ª línea de defensa.

Los neutrófilos y macrófagos que hayan fagocitado en exceso morirán y junto con los tejidos necróticos y residuos tisulares darán lugar al pus, que se autolisan con el paso de los días y son absorbidos por los tejidos vecinos o por la linfa para su eliminación.

 3) FAGOCITOS 

3.1. MONOCITOS-MACRÓFAGOS 

Son un tipo de glóbulos blancos, elementos esenciales en la Inmunidad Innata. Son los leucocitos de mayor tamaño. No poseen gránulos en su interior y presentan un núcleo arriñonado. Representan del 4 al 8% de los leucocitos en la sangre. Se forman y maduran en la médula ósea, se liberan al torrente sanguíneo donde permanecen al menos 2 días. Tras este tiempo, se unen a células endoteliales y se desplazan al interior del tejido conjuntivo mediante la diapedesis (que consiste en el paso del monocito entre dos células endoteliales), donde se van a convertir en los macrófagos. 

 Su principal función es la de fagocitar (consiste en rodear con los pseudópodos la molécula, acción que es inhibida en los casos en que el macrófago reconoce a la célula como integrante de un tejido propio del organismo, por medio de las proteínas del CMH, complejo mayor de histocompatibilidad, presentes sobre las membranas celulares). 

Los macrófagos son fagocitos de gran capacidad, tienen una vida media de 17 a 40 días y a lo largo de ésta pueden diferenciarse, adoptando diferentes nombres según el tejido en el que se depositan, pudiendo ser histiocito en el tejido conjuntivo, células de Kupffer en el hígado, macrófago alveolar en los pulmones, macrófago en bazo, ganglio linfático, médula ósea y timo, macrófago peritoneal y pleural en cavidades serosas, osteoclasto en el hueso, microglía en el SNC, y células de Langerhans en la piel. Los macrófagos son más eficaces que los neutrófilos, eliminando también partículas más grandes. Participan en la hemostasia (produce sustancias que participan en la coagulación). Actúan como células presentadoras de antígenos que estimulan la respuesta inmune específica. 

Tras la activación de los macrófagos, estos liberan una citocina, la IL-1, principal respuesta para infecciones o lesión (como en choque séptico, artritis reumatoide y aterosclerosis). Ésta citocina provoca fiebre, neutrofilia y producción de proteínas de fase aguda. 

3.2. CÉLULAS DENDRÍTICAS: 

Las células dendríticas constituyen una pequeñísima parte de los leucocitos del organismo. Son células presentadoras de antígenos (captan, procesan y presentan los antígenos a células del sistema inmune adaptativo) caracterizadas por poseer unas prolongaciones largas y delgadas que se parecen a las dendritas de las neuronas. Estas células las podemos encontrar tanto de forma circulante (células mieloides, plasmocitoides y derivadas de monocitos) como en tejidos (células de langerhans, tímicas y foliculares). Todos estos diferentes tipos de células tienen un origen común en la médula ósea. La alta capacidad fagocítica que tienen estas células se debe a la presencia de unos receptores que poseen que pueden detectar organismos nocivos que no se encuentran dentro del cuerpo.  

Se puede decir que las células dendríticas son un “puente” entre la inmunidad innata y la inmunidad adquirida. Estas células (en estado inmaduro) captan patógenos  mediante sus receptores TLR y otros tipos de receptores por endocitosis (a través de receptores caliciformes) y los encierra en vacuolas. Aquí, los invasores son troceados y dan lugar a los antígenos, los cuales encajan perfectamente en moléculas del complejo de histocompatibilidad que presentan estas células dendríticas. Las células dendríticas viajan a los vasos linfáticos y allí completan su maduración y presentan sus moléculas del complejo de histocompatibilidad cargadas de antígenos a los linfocitos T, los cuales reconocen el antígeno y activan a los linfocitos B, y estos sintetizan anticuerpos que se unirán al antígeno para su  posterior inactivación.  

3.3. NEUTRÓFILOS: 

Son los granulocitos más numerosos. Se caracterizan por presentar un núcleo con cromatina compacta segmentada multilobulado. Su citoplasma contiene abundantes gránulos finos color púrpura, que contienen abundantes enzimas líticas.  Son fagocitos que penetran en los espacios intercelulares por diapédesis (no perforan las células endoteliales), son atraídos a los focos de inflamación por quimiotáxis. Fagocitan y destruyen las bacterias y partículas extrañas por acción de las enzimas contenidas en sus gránulos citoplasmáticos. Se producen en la médula ósea (dónde son retenidos aprox. 5dias)  y son liberados en el torrente sanguíneo para que viajen a cualquier parte donde se necesiten. Se estimula su producción mediante factores estimulantes de colonias y citoquinas. Cuando la demanda es alta, se producen grandes cantidades de formas inmaduras de neutrófilos, llamados cayados. Además actúa como segunda línea de defensa en la inflamación.
 

Los neutrófilos tienen dos tipos de gránulos principales: unos primarios que producen la ruptura de 02 e inducen la formación de H202; unos secundarios que tienen enzimas proteolíticas.

Diariamente se producen 8x105. Son los primeros en llegar al lugar de inflamación. Su periodo de vida media es corto, desde su liberación al torrente circulatorio viven durante 12h y pueden morir  por apoptosis (muerte programada) o por acumulación de gérmenes fagocitados en su interior tras su lucha transformándose en piocitos (corpúsculos de pus).

Neutropenia: disminución de los niveles normales de neutrófilos (quimioterapia).  Se reduce el tiempo de vida de los mismos por: 

      · Agresiones al proceso de producción de neutrófilos  

      · Destrucción de neutrófilos una vez se hayan diferenciado 

4) BÁSOFILOS Y EOSINÓFILOS  

Junto con los neutrófilos, forman el grupo de los leucocitos polimorfonucleares o granulocitos. Estos granulocitos se caracterizan por tener el núcleo lobulado o segmentado y por poseer gránulos en su citoplasma.

·  Los eosinófilos son poco numerosos, pero aumentan en procesos alérgicos y en los procesos parasitarios. Poseen propiedades antihistamínicas, controlando de esta manera las reacciones de hipersensibilidad. Fagocitan y destruyen los complejos antígeno-anticuerpo, que los atraen por quimiotaxis.  

Los altos números de eosinófilos (eosinofilia) generalmente están asociados con enfermedades alérgicas e infecciones por parásitos, como lombrices. Un contenido alto de eosinófilos puede deberse a: asma, trastornos autoinmunitarios, eccema, rinitis alérgica y leucemia. 

El conteo de eosinófilos por debajo de lo normal puede deberse a: una intoxicación alcohólica o a una producción excesiva de ciertos esteroides en el cuerpo, como cortisol. Este último, al igual que otro tipo de glucocorticoides, se utiliza como antiinflamatorios por deprimir el sistema inmunitario.

·  Los basófilos son aún menos numerosos que los eosinófilos. Al activarse y pasar a los tejidos reciben el nombre de  mastocitos. Participan en la reacción inmunitaria por la liberación de los componentes de sus gránulos. Producen heparina e histamina y participan en algunas de las reacciones locales que se observan en los focos inflamatorios como la vasodilatación local y el aumento de permeabilidad de los vasos que conduce a edema local.  

El aumento de los basófilos puede verse en numerosos procesos, como la varicela, el sarampión o la tuberculosis, la artritis reumatoide, la diabetes mellitus, la insuficiencia renal crónica, la colitis ulcerosa, la esplenectomía, y en anemias o leucemias. Es habitualmente una manifestación de enfermedad inflamatoria o neoplásica (leucemia basofílica).

5) CÉLULAS NK E INTERFERONES 

5.1 CELULAS NK 

Las células natural killer o células NK se consideran la conexión entre la inmunidad innata y la inmunidad adquirida, puesto que son células linfoides (inmunidad específica) pero actúan como respuestas inespecíficas porque actúan más rápidamente que otros linfocitos en una respuesta que puede tardar horas desde la infección viral primaria. 

Los linfocitos NK tienen en su citoplasma gránulos con citolisinas, que liberadas al medio inducen citolisis de las dianas.

Las células NK son células linfoides grandes con gránulos intracelulares prominentes con capacidad de eliminar células infectadas por virus y células tumorales. Su función es inducir a las células infectadas a sufrir apoptosis (suicidio de las propias células) antes de que el virus se replique e infecte a las células vecinas.

Los virus no tienen capacidad para reproducirse por sí mismos, pero si son capaces de hacer copias mediante la maquinaria genética de las células.

Las células NK reconocen las células infectadas mediante marcadores específicos que se encuentran en la superficie celular. Cuando reconocen el objetivo, se activan y sitúan gránulos específicos entre su núcleo y la célula diana que contiene el virus. A continuación descargan el contenido de sus gránulos por exocitosis al contacto con la célula diana infectada, que muere por apoptosis. Conforme se disuelven los gránulos se unen varías proteínas a la célula como la perforina y la granzima. 

Para que se produzca la apoptosis es necesaria la presencia de granzimas que son enzimas citotóxicas que activan mecanismos inductores de apoptosis en las células diana. Para que las granzimas sean capaces de entrar en la célula es imprescindible la presencia de perforina, formada por células NK y células T citolíticas, que es una proteína del poro de membrana que crea una perforación en la membrana de la célula infectada. 

La eliminación total del virus requiere la activación de una respuesta inmunitaria específica. 

5.2 INTERFERONES 

Cuando las células son infectadas, las células NK y otros linfocitos secretan sustancias citocinas antivirales como interferones al líquido extracelular. Inmediatamente después, los interferones se unen a los receptores de las células vecinas produciendo una reducción en la tasa de transducción de ARNm de éstas, inhibiendo así la replicación viral. En la célula infectada se forma una barrera de células que impide la diseminación de la infección. 

Hay tres clases de interferones: 

• Interferon alfa: inhibe la replicación viral y enlentece la proliferación celular. 

• Interferon beta: Tiene los mismos efectos que el interferon alfa.

• Interferón gamma: interferón inmune o inmunorregulador. Activa a los macrófagos y otras células inmunitarias. 

Bibliografía: 

Pocock: Fisiología Humana. La base de la medicina. (Masson) 

Barret: Inmunologia. (Interamericana) 

Silverthorn: Fisiologia Humana. Un enfoque integrado. (Panamericana)