LINFOCITOS T

INTRODUCCIÓN

Los linfocitos T representan el 60-70% de los linfocitos periféricos. Están ubicados en regiones paracorticales de ganglios linfáticos y manguitos periarteriolares del bazo. Están genéticamente programados para reconocer un antígeno específico por medio de su receptor específico (TCR).
Los linfocitos T se desarrollan en el timo a partir de células precursoras inmaduras que migran allí desde la médula ósea. En el timo se dividen rápidamente y forman una diversidad extrema de capacidad de reacción frente a antígenos específicos diversos. Es decir, que un linfocito T desarrolla una especificidad específica frente a un antígeno, de manera que hay miles de tipos diferentes de linfocitos T con reactividades específicas frente a muchos miles antígenos diferentes.
Los linfocitos T participan en la inmunidad mediada por células. En este proceso, las células T se unen a células que muestran fragmentos de antígenos extraños como parte del MHC en su superficie.

Los linfocitos T activados se transforman en células que atacan y destruyen células infectadas por virus o en células que regulan a otras células inmunitarias.
Las células T, al contrario que las células B, no aumentan de tamaño ni secretan anticuerpos cuando se enfrentan a un antígeno específico; secretan citocinas o moléculas citotóxicas (o ambas) en las células vecinas. Estas sustancias actúan de forma paracrina, luego los efectos de la activación de las células T son locales. Se denominan células T colaboradoras a las células T que secretan citocinas con el objetivo de estimular las células B para que proliferen y secreten anticuerpos. Las que secretan sustancias citotóxicas con el objetivo de destruir las células diana se llaman células T citotóxicas. Cada uno de los dos tipos desempeña un papel diferente.

Al contrario que las células B, las cuales responden a los antígenos circulantes, las células T responden a células cuya estructura química se ha alterado, como una célula tumoral o una célula infectada por un virus. Las células T responden al complejo MHC que se ha unido a un péptido ajeno. Una célula T individual sólo reconoce un complejo MHC concreto que incorpora un péptido ajeno concreto. El complejo MHC expone el péptido extraño a la célula T, es decir, lo presenta a la célula T.

LINFOCITOS B	LINFOCITOS T
Inmunidad humoral	Inmunidad celular
Se desarrollan en la médula ósea	Se desarrollan en el timo
Los receptores son anticuerpos	Los receptores no son anticuerpos (receptor de linfocitos T o TCR)
Pueden unirse a antígenos libres	No pueden unirse a antígenos libres
Aumentan de tamaño y secretan anticuerpos cuando se enfrentan a un antígeno específico	No aumentan de tamaño ni secretan anticuerpos, secretan citocinas o moléculas citotóxicas (o ambas) en las células vecinas
Responden a antígenos circulantes	Responden a células cuya estructura química se ha alterado (célula tumoral o célula infectada por un virus)

DESARROLLO

           Los Ly T se originan en la médula ósea a partir de una célula precursora pluripotencial hematopoyética (Steam Cell) que dará origen a las líneas eritroidea y mieloidea, y a un precursor linfoideo, a partir del cual se originarán células destinadas a ser Ly B, que continúan su desarrollo en la médula ósea, y las células destinadas a ser Ly T, que migran al timo.donde serán procesados y sufrirán proliferación. Dicho precursor contiene los linfocitos T inmaduros.

          El repertorio de linfocitos T se produce durante la maduración de los mismos en el timo. Consiguiendo gran variabilidad de linfocitos T que incluso a lo largo de la vida no se activaran

        
           Por lo tanto, entre todos los linfocitos T que se generan al azar, el timo selecciona una pequeña fracción de ellos. Sólo el 5 % de ellos permanecen maduros y viables para una adecuada respuesta inmune y pasan a la circulación (el 95% restante se eliminan del timo por apoptosis celular). Los Ly T que dejan el timo y alcanzan el torrente sanguíneo, van a diseminarse por todo el organismo para alojarse en el tejido linfoide corporal, más exactamente en los ganglios linfáticos, vigilante ante la entrada de algún agente agresor.


Los linfocitos T podemos encontrarlos en tres estados funcionales distintos:

           *Los linfocitos T vírgenes son aquellas células que todavía no han estado en contacto con el antígeno desde que salieron del timo.
           *Los linfocitos T memoria son aquellos que han estado en contacto con el antígeno al menos una vez, pero que han vuelto posteriormente al estado de reposo o inactivación (resting) preparados para responder de nuevo al antígeno frente al que se estimularon. Cuando se pone en marcha la respuesta inmunitaria específica, estos linfocitos T vírgenes y de memoria se activan, dando lugar a los linfocitos T efectores con capacidad para eliminar patógenos.
           *Los linfocitos T efectores, se caracterizan fenotípicamente por tener determinados marcadores de activación, y  funcionalmente, por ser las células que llevan a cabo las funciones T-dependientes de la respuesta inmunitaria.
La activación de los linfocitos T se inicia en los órganos linfoides secundarios. En estos órganos, los antígenos son procesados y presentados por las moléculas del MCH en las células presentadoras.

Para que el linfocito T se active, necesita unirse con una célula que tenga presente en su membrana un MHC con fragmentos de antígenos.

COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD

Defender al cuerpo contra los patógenos intracelulares es el papel de los linfocitos T, que llevan la inmunidad celular. En este proceso, las células T se unen a células que muestran fragmentos de antígenos extraños como parte del complejo mayor de histocompatiblidad en su superficie.
Las células T maduras se unen a las MHC-antígeno-células presentadoras de antígeno gracias a los receptores de células T en la membrana de las células T.

Los complejos mayores de histocompatiblidad incorporan fragmentos de antígenos.

Los complejos mayores de histocompatiblidad constituyen una familia de complejos de proteínas de membrana codificados por un conjunto específico de genes Toda célula nucleada del cuerpo tiene MHC sobre su membrana.

Las proteínas MHC se combinan con fragmentos de antígenos que han sido digeridos dentro de la célula, y el complejo MHC-antígeno es insertado en la membrana celular por exocitosis.

Existen dos tipos de MHC:

Clase I se encuentran sobre todas las células nucleadas. Cuando virus o bacterias invaden la célula, son digeridos en fragmentos peptídicos y cargados en plataformas MHC-I. Si una célula T citotóxica encuentra una célula diana con un fragmento de antígeno extraño sobre su MHC-I, la célula Tc reconoce el sitio diana como una célula infectada por virus y la destruye para impedir que se reproduzca.

Clase II se encuentran en macrófagos, linfocitos B y células dendríticas. Cuando una célula inmunitaria capta y digiere un antígeno, los fragmentos retornan a la membrana de la célula inmunitaria combinados con proteínas de MHC clase II. Si una célula T helper encuentra una célula diana con un fragmento de antígeno extraño sobre su MHC-II, la célula Th responde secretando citocinas que aumentan la respuesta inmunitaria.

MHC Y TRASPLANTES

Las proteínas del MHC permiten el reconocimiento del tejido extraño. Todas las proteínas MHC están relacionadas, pero varían de una persona a otra debido a la enorme cantidad de alelos que se puede heredar. LOS MHC son una de las razones de por qué los tejidos no pueden ser trasplantados de un individuo a otro sin establecer primero la compatibilidad.

Son los principales antígenos tisulares que determinan si el tejido donado será reconocido como extraño por el sistema inmunitario del receptor.  También se conocen como antígeno leucocitario humano (HLA). Las incompatibilidades disparan la producción de anticuerpo y activan las células T citotóxicas y las células Th.

La respuesta de rechazo se inicia con el procesamiento  del aloantígeno del injerto por las células presentadoras de antígeno. Cuando estas llegan a los ganglios linfáticos del receptor producen la activación de linfocitos que migran al órgano trasplantado y se produce un proceso inflamatorio con producción de lesiones. Para solucionarlo se usan agentes inmunosupresores como ciclosporina A, rapamicina o corticosteroides.

ACTIVACION

Bien, los Ly T vírgenes se encuentran en los tejidos linfoides secundarios. Allí esperan con paciencia a alguna célula presentadora de antígeno profesional.

Células presentadoras de Antígeno (CPA): Son los monocitos, los macrófagos o las células dendríticas. Todas ellas son capaces de fagocitar un patógeno o elemento invasor, digerirlo y mostrar fragmentos del mismo en las moléculas de MHC donde se los presentarán a un Ly T virgen.

El reconocimiento del antígeno se hace mediante el TCR que no distingue entre antígenos extra e intracelulares, por lo que la especificidad depende de su unión al MHC.

Están rodeados por moléculas y proteínas de adhesión que se unen con proteínas complementarias en la célula presentadora de antígeno. Las dos células se unen de forma transitoria para formar la “sinapsis inmunológica” que permite la activación de la célula T.



Los Ly T con proteína CD4 se unen al MHC II, activando Ly T helper; y los Ly T con proteína CD8, unidos al MHC I, activando a los Ly T citolíticos.
Los CD8 pueden activarse también gracias a las Citoquinas que los Ly Th segregan, además de a los Ly B, etc…

A partir de este momento de activación, y gracias, sobre todo, a la IL-2 de manera autocrina, empiezan a proliferar clonándose, creando un ejército de linfocitos a la carga del invasor, saliendo, por supuesto, de los órganos linfoides hacia el lugar de la infección, o zonas de inflamación donde se les requiera.

Así mismo, los Ly T vencedores se convertirán en Ly T de memoria, circulando por todo el organismo a la busca y captura de un nuevo ataque de ese mismo agresor, cosa que si ocurre provocará una respuesta inmunitaria mucho más rápida.

TIPOS DE LINFOCITOS T.

Los linfocitos T se pueden clasificar en grupos funcionales: linfocitos T colaboradores, linfocitos T citotóxicos y también hay quien dice que existe un tercer tipo, los linfocitos T supresores o reguladores, aunque recientes estudios los incluyen dentro de los otros grupos por lo que no vamos a incidir en ellos.
Los marcadores en la superficie de los linfocitos se denominan por números CD (clusters of differentiation, grupos de diferenciación) según sus reacciones a pruebas de anticuerpos monoclonales. Las células T cooperadoras presentan glucoproteínas CD4 y la mayoría de las células T citotóxicas presentan glucoproteínas CD8.

1. Linfocitos T colaboradores, cooperadores o helper.
Este tipo son los más numerosos y son el principal regulador de la mayoría de las funciones inmunitarias. Los linfocitos cooperadores reconocen al antígeno en asociación con moléculas de clase II del MHC, gracias a sus marcadores de superficie CD4.
Además son los responsables de formar una serie de linfocinas (de la familia de las citocinas, citoquinas o mensajeros químicos), las cuales son fundamentales para el correcto funcionamiento de todo el sistema inmunitario.

Las funciones más destacables de los linfocitos T helper son:

- Estimulación del crecimiento y la diferenciación de linfocitos B para formar células plasmáticas y anticuerpos. En este proceso intervienen la mayoría de interleucinas, aunque sobre todo las interleucinas 4, 5 y 6 (las llamadas factores estimuladores del linfocito B).

- Activación de los macrófagos. Actúan de dos formas: favoreciendo la acumulación de macrófagos en la zona inflamada de tejido, al reducir su migración; y, a su vez, favorecen la fagocitosis de macrófagos, atacando a mayor número de causantes de la destrucción tisular.

- Estimulación del crecimiento y la proliferación de los otros tipos de linfocitos T, gracias a la actuación de ciertas linfocinas (como la interleucina-2 y otras menos potentes).

- Por último, estimulación de retroalimentación sobre los propios linfocitos T colaboradores por la actuación de ciertas linfocinas (en especial la interleucina-2). Esta función permite que aumente más la respuesta del linfocito colaborador y toda la respuesta inmunitaria frente al antígeno invasor.

Todo ello permite diferenciar tres poblaciones funcionales, tres subtipos de linfocitos T colaboradores: Th1, los cuales se encargan principalmente de la activación de macrófagos, intervienen en la inmunidad celular y secretan IL-2 e interferón; los Th2, que fundamentalmente activan linfocitos B, se relacionan con la inmunidad humoral y sobre todo secretan IL-4, IL-5 e IL-10; y los Th17 secretan IL-17, IL-21 e IL-22.

Las células Th1 promueven la inmunidad frente a parásitos, los Th2 frente a patógenos intracelulares y los Th17 frente a patógenos extracelulares.

Linfocitos T citotóxicos.

Son células capaces de eliminar células infectadas por virus o bacterias, ya que reconocen al antígeno en asociación con moléculas de clase I del MHC. Los linfocitos T citotóxicos, que  presentan el marcador CD8 en su superficie, se unen fuertemente por proteínas de adhesión intercelular a la célula o microorganismo que contiene el antígeno específico adecuado. En ese momento lisan a dicha célula al secretar perforinas, las cuales, como su propio nombre indica, perforan la membrana de la célula atacada; o bien, secretan sustancias que inducen a la apoptosis de la célula infectada. Tras eso se separan, apartándose de la célula víctima.

Por ello, los linfocitos T citotóxicos desempeñan una función vital para la correcta respuesta inmunológica, ya que son indispensables en la inmunidad celular destruyendo muchas células extrañas para el cuerpo, desde células cancerosas hasta células cardíacas trasplantadas.

SIDA  (Interacción de linfocitosT CD4 con el VIH)

El SIDA es una enfermedad infecciosa causada por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que debilita al sistema de defensas del cuerpo humano, dejando así a la persona expuesta a infecciones y a algunos tipos de cáncer.
Produce una infección generando un daño crónico y prolongado al sistema inmunológico del organismo del ser humano, destruyendo a los glóbulos blancos denominados linfocitos, que constituyen parte fundamental de este sistema.
. La infección por VIH hace que la persona sea más susceptible a infecciones que normalmente el cuerpo humano puede resistir como la neumonía, la meningitis…

Esta enfermedad se transmite por tres vías:

• Sexual .La transmisión se produce por el contacto de secreciones infectadas con la mucosa genital, rectal u oral de la otra persona.
• Parenteral (por sangre). Es una forma de transmisión a través de jeringuillas contaminadas.
• Vertical (de madre a hijo). La transmisión puede ocurrir durante las últimas semanas del embarazo, durante el parto, o al amamantar al bebé.

Estructura del VIH:

El VIH es un retrovirus que contiene información genética en forma deARN. El  virión contiene información genética bajo la forma de ácido ribonucléico (ARN) protegido por una envoltura de membrana..

La forma de interaccionar el VIH con los linfocitos T y posteriormente su multiplicación podría resumirse:

1.      El virus entra en la ciruculación sanguínea. Es reconocido por una célula presentadora de antígeno, como el macrófago. Esta célula fagocita al agente y lo procesa y manda señales al linfocito T CD4.

2.      Fijación o adsorción: el VIH tiene la especificidad concreta para el linfocito T. Las glicoproteínas externas del virus de inmunodeficiencia humana reconocen los receptores CD4 de los linfocitos T. Se establece el contacto entre la cápsida o envoltura del virus y receptores del CD4.

3.      Penetración: los genes virales atraviesan la membrana plasmática de la célula infectada y entran en ella. La entrada puede ser por endocitosis o fusión de membranas.

4.      Integración genética: el VIH dentro del linfocito T cooperador le cambia el código genético. Cada una de las dos moléculas de ARN viral sufren una transcripción inversa formando una molécula de ADN vírico. Este ADN viral se acopla al ADN del linfocito en el núcleo. Una vez allí, se transcribe a ARN viral y se traduce en proteínas virales que junto al ARN forman nuevos virus o virones.

5.      Provirus: Una vez integrados sus genes dentro de los cromosomas de la célula permanece en estado latente durante un tiempo variable, sin producir nuevos virones. Esta fase se denomina provirus, virus atenuado o atemperado. Algunos factores externos hacen que, en un determinado momento, el virus comience un ciclo lítico infectivo

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Cuando un linfocito CD4 es invadido, deja de cumplir su función inmunológica que hace que el sistema inmunológico debilite  y queda el organismo expuesto a infecciones oportunistas como la tuberculosis o neumonía.