Hormonas testiculares

Introducción

Cuando uno escucha hablar sobre hormonas  sexuales masculinas, piensa en la testosterona. Para introducirnos en el tema, hay que explicar que la testosterona es una hormona esteroidea que se encuentra en los organismos vertebrados. Es importante aclarar que no es una hormona exclusiva del hombre, ya que también se encuentra presente en el plasma sanguíneo de la mujer aunque su concentración sea 10 veces menor. En este trabajo explicaremos los efectos que producen estas diferencias en el hombre, la morfología de los órganos que la sintetizan y su proceso de formación. Además abordaremos temas más  profundos como su mecanismo intracelular, donde explicaremos como se une a los receptores citosólicos para formar  el complejo  hormona-receptor  y activarse. También explicaremos su  proceso de regulación mediante  el eje hipotálamo-hipofiso-gonadal,  donde las Células de Leydig desempeñarán una importante función. Además veremos como la testosterona resulta ser elemental en  otros procesos como la espermatogénesis. Por último, añadir que la testosterona no es la única hormona sexual masculina ya que existen otros andrógenos (hormonas sexuales masculinas) como la androsterona y la androstendiona.

Anatomía del aparato reproductor masculino. Estructuras implicadas en la producción de testosterona y  en  la  espermatogénesis.

Los testículos se encuentran fuera de la cavidad abdominal, en el saco escrotal. Cada testículo se divide en los lóbulos testiculares, teniendo cada uno cuatro túbulos seminíferos rodeados por tejido conectivo que contiene grandes cantidades de células de Leydig; las cuales secretarán testosterona tras un estímulo procedente desde la hipófisis. Estos túbulos seminíferos forman el epidídimo, conducto donde maduran y se almacenan los espermatozoides. De los epidídimos de ambos testículos salen los conductos deferentes que posteriormente se unen dando lugar al  conducto eyaculador.  A su vez, las glándulas seminales (vesículas seminales, próstata y válvulas bulvouretrales) vierten  sus secreciones en  el conducto deferente y en el eyaculador contribuyendo a la formación del semen. Finalmente el conducto eyaculador desemboca  en la uretra, donde el semen es expulsado al exterior. 

Cada túbulo está rodeado por una membrana basal que lo separa de las células de Leydig y las peritubulares. Bajo esta membrana se encuentran las espermatogonias (células germinales inmaduras) y las células de Sertoli. Éstas se encuentran adyacentes y están  herméticamente unidas, formando la barrera hematotesticular. De esta forma, podemos decir que existe una barrera que aísla inmunológicamente los compartimentos en los que tienen lugar la espermatogénesis. Como consecuencia, las células germinales no se encuentran en contacto con los vasos sanguíneos y por tanto,  son las células de Sertoli las encargadas de aportar los nutrientes necesarios de los que dependen las células germinales para su diferenciación.  

Espermatogénesis

La espermatogénesis es el proceso de formación de los espermatozoides y tiene lugar en todos los túbulos seminíferos, comenzando este proceso  sobre los 13 años y disminuyendo en la vejez.

Este no es un proceso al azar, puesto que está muy regulado y sigue un patrón temporal de la célula germinal, ya determinado por transcritos genéticos. También, está regulado interactivamente, según la cual los productos que se van formando afectan a las fases anteriores o a las posteriores. Finalmente, la regulación  hormonal se superpone  a las anteriores.

Las espermatogonias son células germinales inmaduras (antes de la pubertad se encuentran inactivas). Estas espermatogonias proliferan y  se dividen por mitosis en el interior del testículo formando un espermatocito primario, el cual se dividirá en 2 espermatocitos secundarios. La siguiente transformación será a espermatidas, produciéndose un reparto genético (meiosis II) que determinará el sexo del descendiente, ya que una parte tendrá cromosomas sexuales X y otros Y.  La última fase es la formación de espermatozoides.

Tras su formación en los túbulos seminíferos, los espermatozoides recorren el epidídimo, donde permanecen 18-24 horas y adquieren la capacidad de motilidad.

Al final de este proceso de formación tiene lugar la espermiación, en la cual los espermatozoides se liberan a la luz tubular y su citoplasma queda integrado en las células de Sertoli y se almacenan en los testículos. 

- Factores que estimulan la espermatogénesis

è Testosterona: esencial para el crecimiento y división de las células germinales

è Hormona luteinizante (LH): secretada por la adenohipófisis y estimula a las células de Leydig para que produzcan testosterona.

è Hormona foliculoestimulante (FSH): estimula las células de Sertoli que permiten conversión de espermátidas en espermatozoides.

è Hormona del crecimiento (GH): favorece la división de las espermatogonias y en caso de enanos (falta de GH) la mayoría son esteriles

Es importante puntualizar que una espermatogénesis anormal puede provocar infertilidad.

Andrógenos

En el hombre adulto, los testículos desempeñan dos papeles esenciales para su fertilidad y competencia sexual. Estas dos funciones son:

·         Formación de los gametos masculinos (espermatozoides), cuyas funciones serán la fecundación y la transmisión de genes.

·         Secreción de andrógenos testiculares, principalmente testosterona.

Ambos productos, se sintetizan en compartimentos diferentes:

·         Espermatozoides à en los túbulos seminíferos.

·         Andrógenos à sintetizados y secretados en las células de Leydig.

Los andrógenos son hormonas esteroideas con efectos masculinizantes. Su producción no está limitada a las células de Leydig, sino que también se producen en las glándulas suprarrenales, que secretan al menos 5 tipos de andrógenos; aunque son de menor importancia ya que al encontrarse en pequeñas cantidades, no producen caracteres masculinos significativos. Sin embargo, cuando se desarrolla un tumor de las células suprarrenales productoras de andrógenos, la cantidad de hormonas androgénicas secretadas aumenta pudiendo inducir a la aparición de ciertos caracteres sexuales secundarios masculinos incluso en la mujer. Entre estos encontramos:

·         Testosterona. cuya cantidad es tan superior que se puede considerar la hormona testicular más importante, aunque ésta se convierte en una hormona más activa, la 5α-dihidrotestosterona . También se puede convertir en 17β-estradiol.

·         Androstenodiona. es una pro-hormona precursor de la testosterona.

·         Dihidrotestosterona. Responsable de la diferenciación fetal de los genitales externos masculinos, de la distribución masculina del vello y del patrón de alopecia masculino, de la actividad de las glándulas sebáceas y del crecimiento de la próstata. 

Regulación de la secreción de Testosterona

El eje hipotálamo-hipofiso-gonadal, constituido por el hipotálamo, la hipófisis y los testículos, es el encargado de regular  las secreciones de testosterona, entre otras hormonas.

En el núcleo infundibular del hipotálamo se libera una neurohormona llamada GnRH, que por el sistema porta hipotálamo-hipofisario llega a la adenohipófisis donde activará la secreción de dos hormonas gonadotropinas: la luteinizante (LH) y la foliculoestimulante (FSH). La primera  desencadenará la formación de testosterona en las Células de Leydig mientras que la segunda estimulará la formación de inhibina en las Células de Sertoli y la espermatogenia. La GnRH se libera de forma pulsátil (durante unos minutos cada 1 a 3 horas), y tanto la secreción como la frecuencia de estos pulsos tienen influencia sobre las células gonadotropas. Si la frecuencia es de un pulso a la hora, la GnRH va a aumentar la secreción de LH pero si, por el contrario, los pulsos son más lentos, la GnRH lo que aumentará será la secreción de FSH.          

Figura 5

Como dijimos la LH será la  encargada de estimular la producción de testosterona. Además su secreción es proporcional a la cantidad de LH. Por ejemplo, en los testículos de niños de hasta 10 años las Células de Leydig no son del todo maduras por lo que si le suministran LH o bien, la propia secreción durante la pubertad harán que los fibroblastos de esa zona intersticial se desarrollen hasta convertirse en Células de Leydig ya maduras.  La testosterona va a poder regular la secreción de GnRH en el hipotálamo, mediante un mecanismo de asa larga, y a su vez y mediante un mecanismo de asa corta regulara la secreción de FHS y LH por parte de la adenohipófisis (ambos mecanismos son de retroalimentación negativa). Al inhibir esta ultima, se inhibirá también la liberación de testosterona en las células de Leydig. Si la cantidad de testosterona aumenta, el mismo bucle de retroalimentación negativa será quien actúe inhibiendo la secreción de GnRH, sin embargo, si  su cantidad es muy baja, mediante                                                            este mismo bucle, el hipotálamo secretará mas GnRH, con lo que aumentara la liberación de LH y FSH y así su consiguiente ascenso de la testosterona hasta mantenerla dentro de unos limites fisiológicos.

En cuanto a la FSH: si en los túbulos seminíferos dejan de producirse los espermatozoides, se hará visible  un aumento de la secreción de FSH por la adenohipófisis. Sin embargo, cuando sucede lo contrario, es decir, la espermatogénesis es demasiado rápida la secreción de esta hormona disminuye. Tras investigaciones, se cree que esta regulación se debe a que existe otra hormona: la inhibina, secretada por las células de Sertoli. Efectúa un mecanismo de retroalimentación negativa sobre la adenohipófisis (asa corta) inhibiendo la secreción de FSH y sobre el hipotálamo (asa  larga) inhibiendo la de GnRH. (Véase figura 5)

Formación y transporte de la testosterona

Como ya dijimos antes la testosterona se forma en  las Células de Leydig, que se encuentran en el tejido conjuntivo que rodea a los túbulos seminíferos. La testosterona es la hormona esteroidea masculina por excelencia y tiene efectos tanto locales (paracrinos) que apoyan la espermatogénesis como efectos endocrinos en otros órganos diana. Al ser una hormona esteroidea, la testosterona es sintetizada a partir del colesterol. El primer paso en la formación de testosterona es la escisión de la cadena lateral del colesterol para formar pregnenolona. Esta acción es llevada a cabo por las enzimas mitocondriales. Posteriormente, otras enzimas contribuyen al desarrollo de una serie de pasos biosintéticos para transformar la pregnenolona en la definitiva testosterona.

 La testosterona también puede ser sintetizada directamente desde la acetil coenzima A.

El testículo del hombre adulto produce, aproximadamente, de 5 a 7 mg de testosterona al día. La secreción de testosterona se ajusta a un ritmo circadiano, con mínimos a última hora de la tarde y máximos al final de la noche y primeras horas de la mañana. En el varón sano, el 90% de la testosterona circulante es secretada por las células de Leydig del testículo y el 5-10% restante por las glándulas suprarrenales; pero los esteroides adrenales contribuyen muy poco a la función testicular.

La testosterona es una hormona lipofílica y, por tanto, no soluble en líquidos corporales, de modo que, en sangre, el 98% se transporta unida a proteínas, y sólo el 2% de forma libre, que es la porción biológicamente activa.

Una proporción importante de la testosterona circulante, aproximadamente el 60%, va ligada firmemente a la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG), producida, mayoritariamente, por el hígado. La otra porción (38%) lo hace unida laxamente a la albúmina.

La testosterona libre se difunde pasivamente sobre las células diana donde puede ser metabolizada a otro andrógeno de mayor actividad, la 5α-dihidrotestosterona (5α-DHT) mediante la 5α-reductasa, y a 17β-estradiol por la acción de la aromatasa . Existen dos isoenzimas de 5α-reductasa, la tipo I (se encuentra en la piel y en el hígado) y la tipo II (se encuentra en la próstata, glándula suprarrenal, vesícula seminal, piel genital, folículo piloso y corteza cerebral).La testosterona que no se fija en los tejidos se convierte en el hígado en productos inactivos que se secretan al intestino con la bilis hepática o se transportan al riñón que los eliminará por medio de la orina.

Mecanismo de acción intracelular de la testosterona.

La acción de una hormona comienza cuando ésta se une a un receptor de la membrana, formando un complejo hormona-receptor. El complejo mencionado anteriormente se acopla a proteínas efectoras por las denominadas proteínas G. Las proteínas efectoras suelen ser enzimas. Cuando éstas se activan, se produce un segundo mensajero que amplifica la señal hormonal original y dirige las acciones fisiológicas.

Entre los mecanismos principales de acción hormonal sobre las células diana encontramos el mecanismo de la adeniliciclasa, en el que el AMPc es el segundo  mensajero; el mecanismo de la fosfolipasa C, en  el cual IP3/Ca2+ es el segundo mensajero; y el mecanismo de la hormona esteroidea.

Para nuestro caso vamos a centrarnos  en este último mecanismo, ya que es el usado por la testosterona.

A diferencia de los mecanismos de adeniliciclasa y de fosfolipasa C, utilizados por hormonas peptídicas, el mecanismo de las hormonas esteroideas implica la unión a receptores  citosólicos o nucleares que iniciarán la transcripción de ADN y la síntesis de nuevas proteínas. Otra diferencia es la velocidad con la actúan sobre las células diana, ya que actúan más lentamente.

Se distinguen varias  etapas en el mecanismo de las hormonas esteroideas. 

1.      La hormona esteroidea difunde a través de la membrana celular y se introduce en la célula diana (etapa 1), donde se une a una proteína receptora  específica (etapa 2) que se localiza en  el citosol o en  el  núcleo. Cada receptor tiene seis dominios. La hormona  esteroidea se une en el dominio E  localizado cerca del extremo C-terminal. El dominio C central es el responsable  de la unión al ADN. Con la hormona unida, el receptor sufre un cambio de conformación y el complejo hormona-receptor activado se introduce en el núcleo de la célula diana.

2.       El complejo hormona-receptor se dimeriza y se une (en su dominio C) a secuencias específicas de ADN, denominadas elementos de respuesta a esteroides localizados en la región 5’ de los genes diana  (etapa 3).

3.      El complejo hormona receptor se ha  convertido ahora en un factor  de transcripción que regula  la velocidad de transcripción de dicho gen (etapa 4). El nuevo ARN mensajero se  transcribe (etapa 5), abandona el núcleo (etapa 6) y es traducido a nuevas proteínas en  los ribosomas (etapa 7) que tienen acciones fisiológicas específicas (etapa 8). La naturaleza de las nuevas proteínas  es específica de   la  hormona  y es responsable  de  las acciones de la  hormona. Por ejemplo, la testosterona induce la síntesis de proteínas del músculo esquelético. 

Efectos que produce la testosterona en el hombre

                          

La testosterona es la responsable de las características distintivas del cuerpo humano masculino.

Durante la vida fetal, la gonadotropina coriónica placentaria estimula a los testículos para que produzcan testosterona durante el desarrollo fetal y los primeros meses de vida. Sin embargo, posteriormente y desde los 10 hasta los 13 años su producción es casi nula. Posteriormente, su secreción aumenta con rapidez y se mantiene hasta alcanzar los 50 años, cuando disminuye alcanzando una cantidad comprendida entre un 20% y un 50% del valor máximo a los 50 años.

à Efectos sobre el desarrollo de los caracteres primarios y secundarios en el adulto.

Tras la pubertad el aumento de la secreción de testosterona hace que el pene, el escroto y los testículos aumenten unas 8 veces de tamaño antes de los 20 años, y también permiten el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios que permiten distinguir al varón de la mujer:

1.      Distribución del vello corporal. Esta hormona hace crecer el pelo principalmente sobre el pubis, a lo largo de la línea alba hasta el ombligo,  en el tórax y en la cara.

2.      Calvicie. La testosterona reduce el crecimiento del pelo en la parte superior de la cabeza.

3.      Efecto sobre la voz. La testosterona produce una hipertrofia de la mucosa laríngea y un aumento del tamaño de la laringe.

4.      Efectos sobre la piel y el acné. La testosterona aumenta el grosor de la piel y la dureza de los tejidos subcutáneos. También, incrementa la secreción de las glándulas sebáceas, sobretodo en la cara, lo que puede provocar acné.

5.      Efectos sobre las proteínas y los músculos. Tras la pubertad la musculatura del hombre es aproximadamente un 50% superior a la de la mujer. Este incremento  se asocia a un aumento de las proteínas en las partes no musculares del organismo.

6.      Efectos sobre la matriz ósea y la retención de calcio. Tras el aumento de la testosterona circulante en la pubertad los huesos experimentan un aumento considerable de espesor depositándose en ellos cantidades sustanciales de sales de calcio. Así la testosterona aumenta la cantidad total de matriz ósea y provoca la retención de calcio.

7.      La testosterona incrementa el metabolismo basal. Este fenómeno podría ser una consecuencia indirecta del efecto de esta hormona sobre el anabolismo proteico.

8.      Efectos sobre los eritrocitos. Tiene un número de hematíes muy superior al de la mujer. Esta diferencia podría deberse al aumento de la tasa metabólica que provoca la testosterona.

9.      Efectos sobre el equilibrio electrolítico e hídrico. La testosterona tiene un ligero efecto en la reabsorción de sodio en los túbulos distales renales.

Efectos sobre el acto sexual

Como hormona del deseo, se sabe que los andrógenos actúan sobre el sistema nervioso central estimulando y manteniendo la motivación sexual. Pero para mantener el deseo erótico se precisa poca dosis de testosterona, pues influyen muchos otros factores.

Parece que la testosterona es necesaria para el funcionamiento normal del mecanismo de la eyaculación y el mantenimiento de las erecciones espontáneas. También se conoce su influencia positiva sobre la respuesta eréctil, ya que estimula la actividad de una enzima, el óxido nítrico sintetasa, que contribuye a mantener los niveles adecuados de óxido nítrico en el músculo liso de los cuerpos cavernosos del pene.