INFLAMACIÓN

INTRODUCCIÓN

La inflamación es una respuesta característica de la inmunidad innata, desencadenada por una lesión tisular (debida a bacterias, traumatismos, sustancias químicas o calor entre otros). El desencadenamiento de este proceso busca luchar contra la infección de un tejido dañado, dirigiendo los elementos que conforman al sistema inmune a la zona de la infección o lesión. Para ello libera múltiples sustancias que provocan cambios secundarios notables en los tejidos vecinos:

            -Aumento de la vasodilatación.

            -Aumento de la permeabilidad.

            -Coagulación del líquido extracelular.

            -Atracción por quimiotaxis de células inmunitarias y mediadores químicos.

            -Hinchazón de las células del tejido.

Una vez la infección esté controlada, promoverá la reparación tisular, finalidad última de la inflamación (función no inmunológica).

PROCESO INFLAMATORIO

La manifestación clínica de estos procesos que tienen lugar, caracterizan a la inflamación por sus cinco signos cardinales clásicos:

·         El enrojecimiento de la zona afectada, debido a la dilatación de los capilares locales.

·         Calor debido al incremento del flujo sanguíneo resultante de la dilatación vascular y la liberación de mediadores químicos.

·         Hinchazón, por la acumulación de fluido edematoso en el espacio extravascular

·         Dolor, debido a la constricción y distorsión de los tejidos dañados inducida por el edema y algunos de los mediadores químicos de la inflamación aguda como la bradiquinina, las prostaglandinas y la serotonina.

·         La pérdida de función debida a la inhibición consciente o refleja provocada por el dolor, o la inmovilización física de los tejidos debida a la hinchazón.

Efecto tabicador de la inflamación: se busca aislar la zona lesionada del resto de tejidos. Ello se consigue bloqueando los espacios tisulares y linfáticos de la zona inflamada con coágulos de fibrinógeno, con lo que se consigue que apenas fluya líquido a través de los espacios. Así, el organismo busca ralentizar la diseminación de los agentes externos dañinos (bacterias y productos tóxicos).

Los macrófagos presentes en el tejido inflamado, a los pocos minutos de su comienzo son activadas por los productos de la infección y la inflamación, los cuales producen en ellos un aumento rápido de su tamaño, y su movilidad, y empiezan a llevar a cabo sus funciones fagocíticas. El número de macrófagos movilizados no suele ser grande, pero es eficaz durante la primera hora o más de la infección.

Invasión por neutrófilos. En esta fase temprana, productos procedentes de los tejidos inflamados alteran la superficie del endotelio capilar, produciendo vasodilatación y aumentando su permeabilidad, con lo que se forma el exudado o edema inflamatorio, formado por fluido plasmático y elementos de la sangre. Esta pérdida de fluidos produce un incremento en la viscosidad interior del capilar, que ralentiza su flujo sanguíneo. Ello favorece la adhesión de los leucocitos al endotelio vascular (marginación), y ello sumado a la acción de los mediadores, que aflojan las uniones intercelulares endoteliales de capilares y vénulas, permite el paso de los neutrófilos mediante diapédesis. Una vez han atravesado las paredes capilares (extravasación), los neutrófilos acuden por quimiotaxis a los tejidos lesionados, donde interactúan con mediadores que activan varias de sus funciones biológicas (motilidad direccional, adhesión a microorganismos, fagocitosis) y comienzan sus funciones de eliminación de bacterias y materiales extraños.

A esto se suma la neutrofilia, un aumento de 4 a 5 veces en el recuento de neutrófilos, provocada por los productos de la inflamación que a través del torrente sanguíneo, actúan sobre los neutrófilos almacenados en la médula ósea y los movilizan hacia la sangre circulante.

QUIMIOTAXIS

Se define como la migración bidireccional de células a través de una gradiente de concentración de una molécula quimiotáctica hacia un sitio de inflamación o reacción inmunitaria. Algunos mediadores como puede ser la histamina, favorecen la movilidad global de las células.

Segunda invasión de macrófagos. Los monocitos procedentes de la sangre entran junto a los neutrófilos en el tejido inflamado, y aumentan de tamaño hasta convertirse en macrófagos. Sin embargo, el número de monocitos en la sangre circulante y de reserva en la médula ósea es bajo. Además, necesitan 8 horas o más para desarrollar la misma capacidad que los macrófagos tisulares para la fagocitosis. Es por ello que los macrófagos no serán las células fagocitarias dominantes en el tejido inflamado hasta varios días después, o incluso semanas.

-Mayor producción de granulocitos y monocitos en la médula ósea. Se da una estimulación de las células precursoras de granulocitos y monocitos en la médula, aunque tienen que transcurrir 3 o 4 días hasta que éstos puedan abandonar la médula ósea y entrar en el torrente sanguíneo. La producción de estas células continuará mientras se mantenga el estímulo proveniente del tejido inflamado.

En las fases avanzadas de la inflamación, la dilatación de los canales linfáticos permite una mayor evacuación del fluido edematoso del exudado. Este drenaje, limita la extensión del fluido edematoso en los tejidos y favorece el transporte de complejos inmunes y material antigénico hacia los ganglios linfáticos locales, donde se inician los procesos de desarrollo de la respuesta inmune específica.

REGULACIÓN DE LA INFLAMACIÓN: 

Hay más de dos docenas de factores implicados en el control de la respuesta del macrófago a la inflamación, pero se han destacado cinco de ellos por desempeñar funciones dominantes.

·         TNF (factor de necrosis tumoral)

·         IL-1 (Interleucina 1)

·         GM-CSF (factor estimulador de colonias de granulocitos-monocitos)

·         G-CSF (factor estimulador de colonias de granulocitos).

·         M-CSF (factor estimulador de colonias de monocitos).

Estos factores los producen los macrófagos activados en los tejidos inflamados, y en menores cantidades las células tisulares inflamadas.

En el control y regulación del proceso inflamatorio intervienen de forma activa diferentes sistemas:

·         ž  A nivel endocrino: a través del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal, la hormona córticotropa (CRH) actúa  como hormona proinflamatoria. A su vez la histamina, IL-1 e IL-6 secretadas en la reacción inflamatoria regulan según necesidad la secreción de CRH, actuando a nivel de hipotálamo.

En  el mismo eje, las glándulas suprarrenales ejercen un control inhibidor de la inflamación secretando cortisol, con efecto antiinflamatorio.

·         ž  A nivel neural, el sistema autónomo parasimpático también ejerce una función de regulación de la inflamación. En el nervio vago, uno de sus principales neurotransmisores (acetilcolina) actúa con efecto antiinflamatorio, atenuando la producción de TNF, IL-1B, IL-6 e IL-8 por parte de los macrófagos según las informaciones de las terminaciones aferentes del vago.

El estrés psicológico tiene en los sistemas endocrino y neural, un efecto relevante aumentando la secreción de CRH y menguando la secreción de acetilcolina. Resultados proinflamatorios.

·         ž  A nivel inmunológico, macrófagos, mastocitos y neutrófilos ejercen un control total de la respuesta inflamatoria a través de sus receptores y secreciones. Los macrófagos interaccionarán con los sistemas inmune, nervioso y endocrino mediante las citocinas para regular el proceso inflamatorio.

SISTEMA DEL COMPLEMENTO

El Complemento es un término que describe un sistema de unas 20 proteínas. Las principales moléculas que integran este sistema son once proteínas. Nueve de ellas conocidas como componentes y van de C1 a C9.  Las otras dos son conocidas como factores y son los factores B y D.

La activación del sistema complemento promueve fundamentalmente la inflamación, la fagocitosis y la lisis celular. Respecto a los efectos inflamatorios  los productos del complemento contribuyen a la inflamación local y provocan que:

-El flujo sanguíneo ya aumentado se incremente más.

-aumente la fuga capilar de proteínas.

-las proteínas del líquido intersticial se coagulen en los espacios tisulares, lo que conlleva a impedir  el movimiento del microorganismo invasor a través de los tejidos.

Actualmente se conocen tres vías para la activación del complemento. Nosotros os vamos a hablar de la vía principal para la activación de los precursores enzimáticos que están inactivos.

La vía clásica: Cuando un anticuerpo se une a un antígeno, una zona reactiva específica queda “activada” y se une a la molécula C1 del sistema complemento. Ésto establece una secuencia de reacciones, que comienzan con la activación de la proenzima C1. Las enzimas C1 que se forman activan grandes cantidades de enzimas (amplificación de la respuesta), con lo que se forman múltiples productos finales en las últimas fases de este sistema. Varios de ellos causan importantes efectos que ayudan a evitar lesiones de tejidos tisulares provocadas por las toxinas invasoras o microorganismos.

INFLAMACIÓN FASE AGUDA Y CRONICA

Estadios tempranos de la inflamación aguda

La inflamación aguda consta de dos fases interrelacionadas: (1) una fase vascular aguda, en la que los vasos sanguíneos próximos al sitio de la lesión se dilatan, incrementan su flujo y se permeabilizan, dando lugar a la acumulación de fluidos y células en el sitio de la lesión (exudado inflamatorio) y (2) una fase celular aguda, en la que se produce una activación de células sanguíneas especializadas que altera sus propiedades de adhesión, motilidad y migración quimiotáctica hacia los tejidos dañados, así como su capacidad fagocítica.

La inflamación crónica

Es una respuesta inflamatoria de duración relativamente prolongada en el tiempo (semanas, meses e incluso indefinidamente) provocada por la persistencia del estímulo inflamatorio.

La inflamación crónica puede surgir como una progresión de una reacción inflamatoria aguda, tras episodios agudos repetidos y mal resueltos. Puede originarse también por organismos infecciosos capaces de eludir o resistir la fagocitosis sobreviviendo intracelularmente o en regiones dañadas y mal drenadas como los abscesos. La necrosis causada por el agente patógeno y los desechos resultantes del aclaramiento de residuos celulares y tisulares, también pueden por si mismos estimular la respuesta inflamatoria.

El estado de cronicidad inflamatoria se establece a partir de un punto en el que las características citológicas, histológicas, clínicas y sintomatológicas difieren de las de una inflamación aguda.

La inflamación crónica se caracteriza por la ausencia o la modificación de algunos de los signos cardinales: el calor y el enrojecimiento son menores y el dolor menos intenso. La funcionalidad puede restaurarse total o parcialmente y la hinchazón, aunque a menudo presente, difiere en su origen y se debe fundamentalmente a la infiltración celular (macrófagos, linfocitos, células plasmáticas y fibroblastos) y la deposición tisular.

La acumulación de macrófagos y linfocitos en las áreas de inflamación crónica, es debida a su reclutamiento continuo desde la circulación, a la prolongada supervivencia e inmovilización en el área inflamada y a la proliferación local, tanto en el sitio de la inflamación como en los nódulos linfáticos locales.

CÉLULAS CEBADAS Y MEDIADORES

Las células cebadas son una serie de células madre con una importante función en cuanto a la inmunidad no específica, que se derivan de precursores en la médula ósea roja y que se encargan de la mediación de los procesos inflamatorios al liberar al medio aminas vasoactivas.

Se caracterizan especialmente por la presencia de gránulos en su citoplasma, los cuales contienen distintas sustancias denominados mediadores primarios o preformados. Entre ellos encontramos heparina, histamina, proteasas neutras, arilsulfatasa, EFC y NCF.

 Además a partir de los precursores del ácido araquidónico de la membrana son capaces de sintetizar otras sustancias denominadas mediadores secundarios o recién sintetizados entre los cuales encontramos los leucotrienos (C4, D4, y E4), tromboxanos (A2 y B2) y prostaglandinas.

También se sintetizan otros mediadores secundarios que no se derivan del ácido araquidónico: PAF, bradicininas, interleucinas (IL-4, IL-5 e IL-6) y TNF-α

Al respecto de los mediadores derivados del ácido araquidónico, los antiinflamatorios son medicamentos usados para prevenir o disminuir la inflamación de los tejidos que actúan principalmente sobre éstos mediadores.  

Hay dos grandes grupos de fármacos antiinflamatorios: esteroideos y no esteroideos (AINE).

ANTIINFLAMATORIOS ESTEROIDEOS (CORTICOSTEROIDES): corticoides semisintéticos ánalogos estructuralmente a los naturales (como el cortisol, que como dijimos tiene acción antiinflamatoria). Inhiben la vasodilatación, incremento de permeabilidad vascular, exudación y proliferación celular que aparecen en los procesos inflamatorios.

ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINE): Son un grupo variado de fármacos que, en su mayoría, ejercen su acción antiinflamatoria mediante la inhibición de la enzima ciclooxigenasa-2 , muy habitual en focos inflamatorios (como el celecoxib), aunque también los hay que actúan sobre la COX-1, la cual aparece en la membrana sinovial de articulaciones inflamadas.

El antiinflamatorio no esteroideo más común es el ácido acetil-salicílico (aspirina), aunque también se incluyen otros medicamentos como el paracetamol en este grupo.

De vuelta a los mediadores: la liberación de los mediadores primarios y la estimulación de la producción de los secundarios inician la reacción inflamatoria. A continuación vamos a describir, de acuerdo con la liberación de mediadores, la secuencia de sucesos en la reacción inflamatoria:

1.   La liberación de la histamina favorece la vasodilatación de modo que se incrementa la permeabilidad de los vasos contiguos. Este mismo efecto es apoyado  por los Leucotrienos C4, D4, B4 y E4, la Bradicinina y por el Factor Activador de Plaquetas.

También se produce broncoespasmo y se aumenta la producción mucosa a nivel de las vías respiratorias siendo apoyado el proceso  por la Prostaglandina D2.

2.   Los componentes del complemento se escapan de los vasos y las proteasas neutras los segmentan para dar lugar a nuevos agentes de inflamación.

3.   El Factor Quimiotáctico de eosinófilos (EFC) atrae a los nuevos agentes de inflamación creados a partir del complemento.

4.    El Factor Quimiotáctico de Neutrófilos (NCF) se encarga de atraer a los neutrófilos al
sitio de la inflamación para la fagocitación y destrucción de los posibles
microorganismos existentes.

5.   La Bradicinina también da lugar a la sensación de dolor debido a la hipersensibilización de los nociceptores.

Hay una serie de mediadores que forman parte de la función no inmunológica de la respuesta inflamatoria:

· Serotonina: Liberada por plaquetas, al igual que el Tromboxano A2. Ambos orientados a una posterior reparación tisular

· Factor Activador de Plaquetas: Liberado por basófilos, neutrófilos y macrófagos. Refuerza la acción de la serotonina, libera más mediadores plaquetarios y activa a los neutrófilos.

· Productos de degradación de la Fibrina: Su presencia estimula la quimiotaxis de neutrófilos y macrófagos.

Formación de pus

Si la necrosis celular es abundante, o la infección es grande pueden formarse abscesos y supuración. Cuando los neutrófilos y los macrófagos engullen un gran número de bacterias y tejido necrótico, la gran mayoría muere. En pocos días se forma una cavidad (absceso) en los tejidos inflamados que contiene tejido necrótico, neutrófilos y macrófagos muertos y líquido tisular, denominándose a este conjunto pus. La formación de pus se observa en la mayoría de los procesos inflamatorios y habitualmente continúa hasta que la infección remite.

En ocasiones, el pus alcanza la superficie corporal o drena en alguna cavidad interna y se disemina.

 En otras ocasiones persiste aún después de la finalización del proceso infeccioso. En estos casos, la secreción purulenta se elimina de forma gradual, al ser absorbidos por los tejidos vecinos y la linfa hasta que la mayor parte de los signos de lesión tisular desaparecen.

En cuanto a los granulomas, estos aparecen en casos de inflamación crónica. Es un intento de la célula de aislar un cuerpo extraño que no puede ser fagocitado. Normalmente se produce una fuerte activación de linfocitos T, la cual activa intensamente a los macrófagos. Estos macrófagos se transforman en células pseudoepiteliales que recubren al agente patógeno, que se encuentra en el centro; y alrededor de estas células pseudoepiteliales a su vez se encuentran leucocitos mononucleares (linfocitos y plasmocitos) y fibroblastos.