Bases fisiológicas de la inmunidad innata y adaptativa

1) INTRODUCCIÓN. SISTEMA INMUNITARIO: INMUNIDAD INNATA Y ADAPTATIVA 

La inmunidad es la capacidad del cuerpo humano de resistir casi todos los tipos de microorganismos y toxinas que tienden a lesionar  los tejidos y órganos. El sistema inmunitario es el encargado de llevar a cabo este mecanismo de defensa, y está formado por las células blancas o leucocitos y las células tisulares derivadas de leucocitos. Su objetivo principal es distinguir lo propio de lo extraño (antígeno) manteniendo la entidad molecular del organismo.  

Sus funciones principales son: 

·                    Defensa frente a microorganismos patógenos. 

·                    Eliminar células muertas o dañadas. 

·                    Reconocer y eliminar a las células anormales surgidas cuando el crecimiento, proliferación o desarrollo celular no funciona correctamente (c.tumorales o cancerosas). 

Existen dos tipos de líneas de defesa inmunológicas: 

INMUNIDAD INNATA	INMUNIDAD ADAPTATIVA
Inmediata: sin necesidad de sensibilización previa.	Lenta: tarda tiempo en desarrollarse.
Inespecífica: reconoce patrones generales.	Específica.
No tiene memoria.	Tiene memoria.

En cuanto a la inmunidad adaptativa, se trata de un sistema inmunitario especial que forma anticuerpos, linfocitos activados, o ambos, que atacan y destruyen los microorganismos invasores específicos o las toxinas. Hay dos tipos: 

·                    Inmunidad humoral: participan los linfocitos B, que producen anticuerpos capaces de atacar a los microorganismos invasores. 

·                    Inmunidad celular: participan los linfocitos T, que destruyen el microorganismo extraño. 

SISTEMA LINFÁTICO 

Sistema paralelo al circulatorio, constituido por una vasta red de vasos semejantes a las venas (vasos linfáticos), que recogen el líquido de los espacios tisulares y lo drena a la sangre. Este líquido se llama linfa. Además también transporta otros materiales (nutrientes, hormonas y oxígeno) hacia las células corporales, lleva productos de desecho, transporta lípidos desde el sistema digestivo y controla la infección. 

Los órganos linfoides se clasifican en: órganos linfoides primarios [linfocitos sin antígenos] (médula ósea y timo) y secundarios [linfocitos con antígenos] (ganglios linfáticos, bazo y tejido linfoide asociado a mucosa, MALT). 
 
En los órganos linfoides primarios es donde se produce la diferenciación de linfocitos (linfopoyesis) T y B, linfocitos sin antígenos. La de linfocitos B ocurre en hígado fetal y médula ósea. La de linfocitos T sucede en el timo. 
-Linfocitos B, las únicas células capaces de producir anticuerpos, reconocen antígenos extracelulares y se diferencian en células productoras de anticuerpos. 

-Linfocitos T, los principales son LTH (ante un antígeno sintetizan citocinas) y LTC (destruyen células infectadas) 

En los órganos linfoides secundarios se presentan los antígenos y se monta la respuesta inmune específica.

-Los ganglios presentan tres zonas estructuralmente distinguibles: 

1. Corteza, en esta zona existen células B y folículos linfoides.

2. Paracorteza, muy rica en linfocitos T. 

3. Médula, en esta zona se encuentran los linfocitos maduros listos para salir del ganglio. 

- El tejido linfático asociado a mucosas (MALT) son agrupaciones de tejido linfoide no encapsulado que se encuentra asociado a la mucosa y que forma parte de una serie de localizaciones linfoides repartidas por el organismo. Hay tres tipos según el tipo de mucosa: 

1. Tejido linfoide asociado a los bronquios (BALT) se encuentra en la mucosa que recubre las vías respiratorias. Contiene linfocitos B y T.

2. Tejido linfoide asociado al tubo digestivo (GALT). Destacan las placas de Peyer, son cúmulos de folículos linfoides que reconocen y absorben antígenos y patógenos desencadenando respuestas inmunitarias en la mucosa del intestino delgado.  

3. Tejido linfoide asociado a la nariz (NALT). 

 
  

2) INMUNIDAD INNATA 

La inmunidad innata es el conjunto de actuaciones aisladas o conjuntas que se llevan a cabo constantemente en nuestro organismo para combatir los agentes extraños o infecciosos que ponen en riesgo el equilibrio homeostático. Este tipo de inmunidad es menos específica que la inmunidad adquirida ya que abarca un mayor número de agentes infecciosos a combatir. 

El tipo de células especializadas en este tipo de defensa son la células leucocitarias, que son:

linfocitos B, linfocitos T, eosinófilos, basófilos, neutrófilo y monocitos-macrófagos

Dentro de la inmunidad innata existen una serie de barreras naturales que constituyen la primera línea defensiva natural del organismo ante agentes físicos, químicos o biológicos. Estas son: 

·                    La piel, formada por la dermis y la epidermis, tiene capacidad impermeable y parcialmente antiséptica gracias a la lubricación que aportan las glándulas sebáceas de los folículos pilosos. 

·                    La mucosa es la membrana de tejido epitelial que recubre las paredes internas de los órganos que comunican con el exterior a través de orificios naturales del cuerpo. 

·                    Las lágrimas, la conjuntiva, el párpado y las pestañas protegen al ojo de los gérmenes y del polvo y los cuerpos extraños. 

·         El estómago. La acidez del jugo gástrico y las enzimas digestivas destruyen los gérmenes patógenos y evitan que acompañen los alimentos a través de todo el proceso de la digestión. 

·         El intestino. La flora intestinal actúa contra los patógenos invasores ya sea  por competencia por los nutrientes del huésped o por secreciones bactericidas.

  

Merece una especial mención por su relevante importancia e implicación en la función inmunitaria el sistema del complemento que es un complejo de unas 20 proteínas muchas de las cuales son precursoras enzimáticas con lo que acelerarán en cascada determinadas reacciones en esta línea de defensa, promover la inflamación, facilitar la fagocitosis, etc.

También hemos de mencionar a un tipo de glucoproteínas del  grupo gammaglobulina que se encuentran en la sangre y en diversos tipos de fluidos de los vertebrados, son los llamados anticuerpos o inmunoglobulinas. Determinantes también en la defensa inmunitaria.  

Dentro de todo este elenco proteico mencionaremos a las citoquinas, que son proteínas que regulan la función de tipos celulares y la actuación de sus receptores de membrana, aquí entrará el concepto de quimiotaxis que es la atracción de determinados leucocitos que, circulantes en la sangre abandonan los capilares(diapédesis) para acudir a los focos de inflamación o infección a demanda de estas citoquinas.

Este tipo de proteínas y anticuerpos se encuentran en diferentes concentraciones en diversas sustancias corporales, como son las lágrimas, las mucosas vaginales y nasales, en la saliva, etc. y realizan su función protectora a estos niveles.  Más internamente tenemos otros factores de defensa inmunitaria como en las diferentes concentraciones de pH en el tracto digestivo que supondrán las barreras naturales mencionadas anteriormente.

El proceso de acción inmunitaria innata a nivel tisular pasa por una serie de estadíos :

1º inflamación: ante cualquier cambio del tejido (traumatismo, microorganismo, sustancia química, calor), estos liberan sustacias químicas que alteran su estructura mediante la inflamación produciendo vasodilatación, migración de gran número de granulocitos y monocitos al tejido, incluyendo la tumefacción de algunas células tisulares y la coagulación de algunos líquidos intersticiales por la presencia de fibrinógeno y otras proteínas que salen de los capilares.

2º tabicación: los coágulos producidos tienden a aislar la zona tisular afectada del resto, para así concentrar el trabajo leucocitario en esa región.

3º la primera línea de defensa son los macrófagos tisulares (histiocitos, macrófagos alveolares, microglía, etc, dependiendo de la zona) que por proximidad se encargan de comenzar su acción fagocítica pocos minutos después de comenzar la inflamación.

4º la llegada de neutrófilos a la zona afectada(1hora después), por la presencia de las citoquinas inflamatorias producidas por el tejido inflamado. Dependiendo de la extensión de la inflamación se puede producir una neutrofilia de multiplicaría hasta por 5 el número de leucocitos en sangre.

5º hasta 8 horas después no se dispondría de los nuevos macrófagos ya que los monocitos que llegan a la zona 0 son todavía células inmaduras pero supondrían una 3ª línea de defensa tisular importante.

6º A los 3-4 días saldrían de la médula ósea una mayor producción de granulocitos y monocitos que supondrían una 4ª línea de defensa.

Los neutrófilos y macrófagos que hayan fagocitado en exceso morirán y junto con los tejidos necróticos y residuos tisulares darán lugar al pus, que se autolisan con el paso de los días y son absorbidos por los tejidos vecinos o por la linfa para su eliminación.

 3) FAGOCITOS 

3.1. MONOCITOS-MACRÓFAGOS 

Son un tipo de glóbulos blancos, elementos esenciales en la Inmunidad Innata. Son los leucocitos de mayor tamaño. No poseen gránulos en su interior y presentan un núcleo arriñonado. Representan del 4 al 8% de los leucocitos en la sangre. Se forman y maduran en la médula ósea, se liberan al torrente sanguíneo donde permanecen al menos 2 días. Tras este tiempo, se unen a células endoteliales y se desplazan al interior del tejido conjuntivo mediante la diapedesis (que consiste en el paso del monocito entre dos células endoteliales), donde se van a convertir en los macrófagos. 

 Su principal función es la de fagocitar (consiste en rodear con los pseudópodos la molécula, acción que es inhibida en los casos en que el macrófago reconoce a la célula como integrante de un tejido propio del organismo, por medio de las proteínas del CMH, complejo mayor de histocompatibilidad, presentes sobre las membranas celulares). 

Los macrófagos son fagocitos de gran capacidad, tienen una vida media de 17 a 40 días y a lo largo de ésta pueden diferenciarse, adoptando diferentes nombres según el tejido en el que se depositan, pudiendo ser histiocito en el tejido conjuntivo, células de Kupffer en el hígado, macrófago alveolar en los pulmones, macrófago en bazo, ganglio linfático, médula ósea y timo, macrófago peritoneal y pleural en cavidades serosas, osteoclasto en el hueso, microglía en el SNC, y células de Langerhans en la piel. Los macrófagos son más eficaces que los neutrófilos, eliminando también partículas más grandes. Participan en la hemostasia (produce sustancias que participan en la coagulación). Actúan como células presentadoras de antígenos que estimulan la respuesta inmune específica. 

Tras la activación de los macrófagos, estos liberan una citocina, la IL-1, principal respuesta para infecciones o lesión (como en choque séptico, artritis reumatoide y aterosclerosis). Ésta citocina provoca fiebre, neutrofilia y producción de proteínas de fase aguda. 

3.2. CÉLULAS DENDRÍTICAS: 

Las células dendríticas constituyen una pequeñísima parte de los leucocitos del organismo. Son células presentadoras de antígenos (captan, procesan y presentan los antígenos a células del sistema inmune adaptativo) caracterizadas por poseer unas prolongaciones largas y delgadas que se parecen a las dendritas de las neuronas. Estas células las podemos encontrar tanto de forma circulante (células mieloides, plasmocitoides y derivadas de monocitos) como en tejidos (células de langerhans, tímicas y foliculares). Todos estos diferentes tipos de células tienen un origen común en la médula ósea. La alta capacidad fagocítica que tienen estas células se debe a la presencia de unos receptores que poseen que pueden detectar organismos nocivos que no se encuentran dentro del cuerpo.  

Se puede decir que las células dendríticas son un “puente” entre la inmunidad innata y la inmunidad adquirida. Estas células (en estado inmaduro) captan patógenos  mediante sus receptores TLR y otros tipos de receptores por endocitosis (a través de receptores caliciformes) y los encierra en vacuolas. Aquí, los invasores son troceados y dan lugar a los antígenos, los cuales encajan perfectamente en moléculas del complejo de histocompatibilidad que presentan estas células dendríticas. Las células dendríticas viajan a los vasos linfáticos y allí completan su maduración y presentan sus moléculas del complejo de histocompatibilidad cargadas de antígenos a los linfocitos T, los cuales reconocen el antígeno y activan a los linfocitos B, y estos sintetizan anticuerpos que se unirán al antígeno para su  posterior inactivación.  

3.3. NEUTRÓFILOS: 

Son los granulocitos más numerosos. Se caracterizan por presentar un núcleo con cromatina compacta segmentada multilobulado. Su citoplasma contiene abundantes gránulos finos color púrpura, que contienen abundantes enzimas líticas.  Son fagocitos que penetran en los espacios intercelulares por diapédesis (no perforan las células endoteliales), son atraídos a los focos de inflamación por quimiotáxis. Fagocitan y destruyen las bacterias y partículas extrañas por acción de las enzimas contenidas en sus gránulos citoplasmáticos. Se producen en la médula ósea (dónde son retenidos aprox. 5dias)  y son liberados en el torrente sanguíneo para que viajen a cualquier parte donde se necesiten. Se estimula su producción mediante factores estimulantes de colonias y citoquinas. Cuando la demanda es alta, se producen grandes cantidades de formas inmaduras de neutrófilos, llamados cayados. Además actúa como segunda línea de defensa en la inflamación.
 

Los neutrófilos tienen dos tipos de gránulos principales: unos primarios que producen la ruptura de 02 e inducen la formación de H202; unos secundarios que tienen enzimas proteolíticas.

Diariamente se producen 8x105. Son los primeros en llegar al lugar de inflamación. Su periodo de vida media es corto, desde su liberación al torrente circulatorio viven durante 12h y pueden morir  por apoptosis (muerte programada) o por acumulación de gérmenes fagocitados en su interior tras su lucha transformándose en piocitos (corpúsculos de pus).

Neutropenia: disminución de los niveles normales de neutrófilos (quimioterapia).  Se reduce el tiempo de vida de los mismos por: 

      · Agresiones al proceso de producción de neutrófilos  

      · Destrucción de neutrófilos una vez se hayan diferenciado 

4) BÁSOFILOS Y EOSINÓFILOS  

Junto con los neutrófilos, forman el grupo de los leucocitos polimorfonucleares o granulocitos. Estos granulocitos se caracterizan por tener el núcleo lobulado o segmentado y por poseer gránulos en su citoplasma.

·  Los eosinófilos son poco numerosos, pero aumentan en procesos alérgicos y en los procesos parasitarios. Poseen propiedades antihistamínicas, controlando de esta manera las reacciones de hipersensibilidad. Fagocitan y destruyen los complejos antígeno-anticuerpo, que los atraen por quimiotaxis.  

Los altos números de eosinófilos (eosinofilia) generalmente están asociados con enfermedades alérgicas e infecciones por parásitos, como lombrices. Un contenido alto de eosinófilos puede deberse a: asma, trastornos autoinmunitarios, eccema, rinitis alérgica y leucemia. 

El conteo de eosinófilos por debajo de lo normal puede deberse a: una intoxicación alcohólica o a una producción excesiva de ciertos esteroides en el cuerpo, como cortisol. Este último, al igual que otro tipo de glucocorticoides, se utiliza como antiinflamatorios por deprimir el sistema inmunitario.

·  Los basófilos son aún menos numerosos que los eosinófilos. Al activarse y pasar a los tejidos reciben el nombre de  mastocitos. Participan en la reacción inmunitaria por la liberación de los componentes de sus gránulos. Producen heparina e histamina y participan en algunas de las reacciones locales que se observan en los focos inflamatorios como la vasodilatación local y el aumento de permeabilidad de los vasos que conduce a edema local.  

El aumento de los basófilos puede verse en numerosos procesos, como la varicela, el sarampión o la tuberculosis, la artritis reumatoide, la diabetes mellitus, la insuficiencia renal crónica, la colitis ulcerosa, la esplenectomía, y en anemias o leucemias. Es habitualmente una manifestación de enfermedad inflamatoria o neoplásica (leucemia basofílica).

5) CÉLULAS NK E INTERFERONES 

5.1 CELULAS NK 

Las células natural killer o células NK se consideran la conexión entre la inmunidad innata y la inmunidad adquirida, puesto que son células linfoides (inmunidad específica) pero actúan como respuestas inespecíficas porque actúan más rápidamente que otros linfocitos en una respuesta que puede tardar horas desde la infección viral primaria. 

Los linfocitos NK tienen en su citoplasma gránulos con citolisinas, que liberadas al medio inducen citolisis de las dianas.

Las células NK son células linfoides grandes con gránulos intracelulares prominentes con capacidad de eliminar células infectadas por virus y células tumorales. Su función es inducir a las células infectadas a sufrir apoptosis (suicidio de las propias células) antes de que el virus se replique e infecte a las células vecinas.

Los virus no tienen capacidad para reproducirse por sí mismos, pero si son capaces de hacer copias mediante la maquinaria genética de las células.

Las células NK reconocen las células infectadas mediante marcadores específicos que se encuentran en la superficie celular. Cuando reconocen el objetivo, se activan y sitúan gránulos específicos entre su núcleo y la célula diana que contiene el virus. A continuación descargan el contenido de sus gránulos por exocitosis al contacto con la célula diana infectada, que muere por apoptosis. Conforme se disuelven los gránulos se unen varías proteínas a la célula como la perforina y la granzima. 

Para que se produzca la apoptosis es necesaria la presencia de granzimas que son enzimas citotóxicas que activan mecanismos inductores de apoptosis en las células diana. Para que las granzimas sean capaces de entrar en la célula es imprescindible la presencia de perforina, formada por células NK y células T citolíticas, que es una proteína del poro de membrana que crea una perforación en la membrana de la célula infectada. 

La eliminación total del virus requiere la activación de una respuesta inmunitaria específica. 

5.2 INTERFERONES 

Cuando las células son infectadas, las células NK y otros linfocitos secretan sustancias citocinas antivirales como interferones al líquido extracelular. Inmediatamente después, los interferones se unen a los receptores de las células vecinas produciendo una reducción en la tasa de transducción de ARNm de éstas, inhibiendo así la replicación viral. En la célula infectada se forma una barrera de células que impide la diseminación de la infección. 

Hay tres clases de interferones: 

• Interferon alfa: inhibe la replicación viral y enlentece la proliferación celular. 

• Interferon beta: Tiene los mismos efectos que el interferon alfa.

• Interferón gamma: interferón inmune o inmunorregulador. Activa a los macrófagos y otras células inmunitarias. 

Bibliografía: 

Pocock: Fisiología Humana. La base de la medicina. (Masson) 

Barret: Inmunologia. (Interamericana) 

Silverthorn: Fisiologia Humana. Un enfoque integrado. (Panamericana) 

Respecto al examen práctico de Anatomía I

Le escribí un correo a Valderrama pidiéndole:
1) Que subiera al campus los guiones de prácticas.
2) Que cambiara la hora de la práctica de repaso porque a esa hora tenemos clases deBiología.

Esto es lo que me ha respondido:

"1)      Subiré los guiones al campus, aunque solo para satisfacer vuestra petición. Como tu dices, ya sé que por error de redacción, NO serán realmente útiles.

2)      Lamento deciros con respecto a la convocatoria que un cambio significa que no habrá nadie para atender vuestras dudas. Espero que realmente estéis todos citados de 15:30 a 18 horas en biología, porque la práctica pasa a estar convocada de 18:00 a 19:30, por lo que nadie podrá asistir antes de ese horario."

LINFOCITOS T

INTRODUCCIÓN

Los linfocitos T representan el 60-70% de los linfocitos periféricos. Están ubicados en regiones paracorticales de ganglios linfáticos y manguitos periarteriolares del bazo. Están genéticamente programados para reconocer un antígeno específico por medio de su receptor específico (TCR).
Los linfocitos T se desarrollan en el timo a partir de células precursoras inmaduras que migran allí desde la médula ósea. En el timo se dividen rápidamente y forman una diversidad extrema de capacidad de reacción frente a antígenos específicos diversos. Es decir, que un linfocito T desarrolla una especificidad específica frente a un antígeno, de manera que hay miles de tipos diferentes de linfocitos T con reactividades específicas frente a muchos miles antígenos diferentes.
Los linfocitos T participan en la inmunidad mediada por células. En este proceso, las células T se unen a células que muestran fragmentos de antígenos extraños como parte del MHC en su superficie.

Los linfocitos T activados se transforman en células que atacan y destruyen células infectadas por virus o en células que regulan a otras células inmunitarias.
Las células T, al contrario que las células B, no aumentan de tamaño ni secretan anticuerpos cuando se enfrentan a un antígeno específico; secretan citocinas o moléculas citotóxicas (o ambas) en las células vecinas. Estas sustancias actúan de forma paracrina, luego los efectos de la activación de las células T son locales. Se denominan células T colaboradoras a las células T que secretan citocinas con el objetivo de estimular las células B para que proliferen y secreten anticuerpos. Las que secretan sustancias citotóxicas con el objetivo de destruir las células diana se llaman células T citotóxicas. Cada uno de los dos tipos desempeña un papel diferente.

Al contrario que las células B, las cuales responden a los antígenos circulantes, las células T responden a células cuya estructura química se ha alterado, como una célula tumoral o una célula infectada por un virus. Las células T responden al complejo MHC que se ha unido a un péptido ajeno. Una célula T individual sólo reconoce un complejo MHC concreto que incorpora un péptido ajeno concreto. El complejo MHC expone el péptido extraño a la célula T, es decir, lo presenta a la célula T.

LINFOCITOS B	LINFOCITOS T
Inmunidad humoral	Inmunidad celular
Se desarrollan en la médula ósea	Se desarrollan en el timo
Los receptores son anticuerpos	Los receptores no son anticuerpos (receptor de linfocitos T o TCR)
Pueden unirse a antígenos libres	No pueden unirse a antígenos libres
Aumentan de tamaño y secretan anticuerpos cuando se enfrentan a un antígeno específico	No aumentan de tamaño ni secretan anticuerpos, secretan citocinas o moléculas citotóxicas (o ambas) en las células vecinas
Responden a antígenos circulantes	Responden a células cuya estructura química se ha alterado (célula tumoral o célula infectada por un virus)

DESARROLLO

           Los Ly T se originan en la médula ósea a partir de una célula precursora pluripotencial hematopoyética (Steam Cell) que dará origen a las líneas eritroidea y mieloidea, y a un precursor linfoideo, a partir del cual se originarán células destinadas a ser Ly B, que continúan su desarrollo en la médula ósea, y las células destinadas a ser Ly T, que migran al timo.donde serán procesados y sufrirán proliferación. Dicho precursor contiene los linfocitos T inmaduros.

          El repertorio de linfocitos T se produce durante la maduración de los mismos en el timo. Consiguiendo gran variabilidad de linfocitos T que incluso a lo largo de la vida no se activaran

        
           Por lo tanto, entre todos los linfocitos T que se generan al azar, el timo selecciona una pequeña fracción de ellos. Sólo el 5 % de ellos permanecen maduros y viables para una adecuada respuesta inmune y pasan a la circulación (el 95% restante se eliminan del timo por apoptosis celular). Los Ly T que dejan el timo y alcanzan el torrente sanguíneo, van a diseminarse por todo el organismo para alojarse en el tejido linfoide corporal, más exactamente en los ganglios linfáticos, vigilante ante la entrada de algún agente agresor.


Los linfocitos T podemos encontrarlos en tres estados funcionales distintos:

           *Los linfocitos T vírgenes son aquellas células que todavía no han estado en contacto con el antígeno desde que salieron del timo.
           *Los linfocitos T memoria son aquellos que han estado en contacto con el antígeno al menos una vez, pero que han vuelto posteriormente al estado de reposo o inactivación (resting) preparados para responder de nuevo al antígeno frente al que se estimularon. Cuando se pone en marcha la respuesta inmunitaria específica, estos linfocitos T vírgenes y de memoria se activan, dando lugar a los linfocitos T efectores con capacidad para eliminar patógenos.
           *Los linfocitos T efectores, se caracterizan fenotípicamente por tener determinados marcadores de activación, y  funcionalmente, por ser las células que llevan a cabo las funciones T-dependientes de la respuesta inmunitaria.
La activación de los linfocitos T se inicia en los órganos linfoides secundarios. En estos órganos, los antígenos son procesados y presentados por las moléculas del MCH en las células presentadoras.

Para que el linfocito T se active, necesita unirse con una célula que tenga presente en su membrana un MHC con fragmentos de antígenos.

COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD

Defender al cuerpo contra los patógenos intracelulares es el papel de los linfocitos T, que llevan la inmunidad celular. En este proceso, las células T se unen a células que muestran fragmentos de antígenos extraños como parte del complejo mayor de histocompatiblidad en su superficie.
Las células T maduras se unen a las MHC-antígeno-células presentadoras de antígeno gracias a los receptores de células T en la membrana de las células T.

Los complejos mayores de histocompatiblidad incorporan fragmentos de antígenos.

Los complejos mayores de histocompatiblidad constituyen una familia de complejos de proteínas de membrana codificados por un conjunto específico de genes Toda célula nucleada del cuerpo tiene MHC sobre su membrana.

Las proteínas MHC se combinan con fragmentos de antígenos que han sido digeridos dentro de la célula, y el complejo MHC-antígeno es insertado en la membrana celular por exocitosis.

Existen dos tipos de MHC:

Clase I se encuentran sobre todas las células nucleadas. Cuando virus o bacterias invaden la célula, son digeridos en fragmentos peptídicos y cargados en plataformas MHC-I. Si una célula T citotóxica encuentra una célula diana con un fragmento de antígeno extraño sobre su MHC-I, la célula Tc reconoce el sitio diana como una célula infectada por virus y la destruye para impedir que se reproduzca.

Clase II se encuentran en macrófagos, linfocitos B y células dendríticas. Cuando una célula inmunitaria capta y digiere un antígeno, los fragmentos retornan a la membrana de la célula inmunitaria combinados con proteínas de MHC clase II. Si una célula T helper encuentra una célula diana con un fragmento de antígeno extraño sobre su MHC-II, la célula Th responde secretando citocinas que aumentan la respuesta inmunitaria.

MHC Y TRASPLANTES

Las proteínas del MHC permiten el reconocimiento del tejido extraño. Todas las proteínas MHC están relacionadas, pero varían de una persona a otra debido a la enorme cantidad de alelos que se puede heredar. LOS MHC son una de las razones de por qué los tejidos no pueden ser trasplantados de un individuo a otro sin establecer primero la compatibilidad.

Son los principales antígenos tisulares que determinan si el tejido donado será reconocido como extraño por el sistema inmunitario del receptor.  También se conocen como antígeno leucocitario humano (HLA). Las incompatibilidades disparan la producción de anticuerpo y activan las células T citotóxicas y las células Th.

La respuesta de rechazo se inicia con el procesamiento  del aloantígeno del injerto por las células presentadoras de antígeno. Cuando estas llegan a los ganglios linfáticos del receptor producen la activación de linfocitos que migran al órgano trasplantado y se produce un proceso inflamatorio con producción de lesiones. Para solucionarlo se usan agentes inmunosupresores como ciclosporina A, rapamicina o corticosteroides.

ACTIVACION

Bien, los Ly T vírgenes se encuentran en los tejidos linfoides secundarios. Allí esperan con paciencia a alguna célula presentadora de antígeno profesional.

Células presentadoras de Antígeno (CPA): Son los monocitos, los macrófagos o las células dendríticas. Todas ellas son capaces de fagocitar un patógeno o elemento invasor, digerirlo y mostrar fragmentos del mismo en las moléculas de MHC donde se los presentarán a un Ly T virgen.

El reconocimiento del antígeno se hace mediante el TCR que no distingue entre antígenos extra e intracelulares, por lo que la especificidad depende de su unión al MHC.

Están rodeados por moléculas y proteínas de adhesión que se unen con proteínas complementarias en la célula presentadora de antígeno. Las dos células se unen de forma transitoria para formar la “sinapsis inmunológica” que permite la activación de la célula T.



Los Ly T con proteína CD4 se unen al MHC II, activando Ly T helper; y los Ly T con proteína CD8, unidos al MHC I, activando a los Ly T citolíticos.
Los CD8 pueden activarse también gracias a las Citoquinas que los Ly Th segregan, además de a los Ly B, etc…

A partir de este momento de activación, y gracias, sobre todo, a la IL-2 de manera autocrina, empiezan a proliferar clonándose, creando un ejército de linfocitos a la carga del invasor, saliendo, por supuesto, de los órganos linfoides hacia el lugar de la infección, o zonas de inflamación donde se les requiera.

Así mismo, los Ly T vencedores se convertirán en Ly T de memoria, circulando por todo el organismo a la busca y captura de un nuevo ataque de ese mismo agresor, cosa que si ocurre provocará una respuesta inmunitaria mucho más rápida.

TIPOS DE LINFOCITOS T.

Los linfocitos T se pueden clasificar en grupos funcionales: linfocitos T colaboradores, linfocitos T citotóxicos y también hay quien dice que existe un tercer tipo, los linfocitos T supresores o reguladores, aunque recientes estudios los incluyen dentro de los otros grupos por lo que no vamos a incidir en ellos.
Los marcadores en la superficie de los linfocitos se denominan por números CD (clusters of differentiation, grupos de diferenciación) según sus reacciones a pruebas de anticuerpos monoclonales. Las células T cooperadoras presentan glucoproteínas CD4 y la mayoría de las células T citotóxicas presentan glucoproteínas CD8.

1. Linfocitos T colaboradores, cooperadores o helper.
Este tipo son los más numerosos y son el principal regulador de la mayoría de las funciones inmunitarias. Los linfocitos cooperadores reconocen al antígeno en asociación con moléculas de clase II del MHC, gracias a sus marcadores de superficie CD4.
Además son los responsables de formar una serie de linfocinas (de la familia de las citocinas, citoquinas o mensajeros químicos), las cuales son fundamentales para el correcto funcionamiento de todo el sistema inmunitario.

Las funciones más destacables de los linfocitos T helper son:

- Estimulación del crecimiento y la diferenciación de linfocitos B para formar células plasmáticas y anticuerpos. En este proceso intervienen la mayoría de interleucinas, aunque sobre todo las interleucinas 4, 5 y 6 (las llamadas factores estimuladores del linfocito B).

- Activación de los macrófagos. Actúan de dos formas: favoreciendo la acumulación de macrófagos en la zona inflamada de tejido, al reducir su migración; y, a su vez, favorecen la fagocitosis de macrófagos, atacando a mayor número de causantes de la destrucción tisular.

- Estimulación del crecimiento y la proliferación de los otros tipos de linfocitos T, gracias a la actuación de ciertas linfocinas (como la interleucina-2 y otras menos potentes).

- Por último, estimulación de retroalimentación sobre los propios linfocitos T colaboradores por la actuación de ciertas linfocinas (en especial la interleucina-2). Esta función permite que aumente más la respuesta del linfocito colaborador y toda la respuesta inmunitaria frente al antígeno invasor.

Todo ello permite diferenciar tres poblaciones funcionales, tres subtipos de linfocitos T colaboradores: Th1, los cuales se encargan principalmente de la activación de macrófagos, intervienen en la inmunidad celular y secretan IL-2 e interferón; los Th2, que fundamentalmente activan linfocitos B, se relacionan con la inmunidad humoral y sobre todo secretan IL-4, IL-5 e IL-10; y los Th17 secretan IL-17, IL-21 e IL-22.

Las células Th1 promueven la inmunidad frente a parásitos, los Th2 frente a patógenos intracelulares y los Th17 frente a patógenos extracelulares.

Linfocitos T citotóxicos.

Son células capaces de eliminar células infectadas por virus o bacterias, ya que reconocen al antígeno en asociación con moléculas de clase I del MHC. Los linfocitos T citotóxicos, que  presentan el marcador CD8 en su superficie, se unen fuertemente por proteínas de adhesión intercelular a la célula o microorganismo que contiene el antígeno específico adecuado. En ese momento lisan a dicha célula al secretar perforinas, las cuales, como su propio nombre indica, perforan la membrana de la célula atacada; o bien, secretan sustancias que inducen a la apoptosis de la célula infectada. Tras eso se separan, apartándose de la célula víctima.

Por ello, los linfocitos T citotóxicos desempeñan una función vital para la correcta respuesta inmunológica, ya que son indispensables en la inmunidad celular destruyendo muchas células extrañas para el cuerpo, desde células cancerosas hasta células cardíacas trasplantadas.

SIDA  (Interacción de linfocitosT CD4 con el VIH)

El SIDA es una enfermedad infecciosa causada por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que debilita al sistema de defensas del cuerpo humano, dejando así a la persona expuesta a infecciones y a algunos tipos de cáncer.
Produce una infección generando un daño crónico y prolongado al sistema inmunológico del organismo del ser humano, destruyendo a los glóbulos blancos denominados linfocitos, que constituyen parte fundamental de este sistema.
. La infección por VIH hace que la persona sea más susceptible a infecciones que normalmente el cuerpo humano puede resistir como la neumonía, la meningitis…

Esta enfermedad se transmite por tres vías:

• Sexual .La transmisión se produce por el contacto de secreciones infectadas con la mucosa genital, rectal u oral de la otra persona.
• Parenteral (por sangre). Es una forma de transmisión a través de jeringuillas contaminadas.
• Vertical (de madre a hijo). La transmisión puede ocurrir durante las últimas semanas del embarazo, durante el parto, o al amamantar al bebé.

Estructura del VIH:

El VIH es un retrovirus que contiene información genética en forma deARN. El  virión contiene información genética bajo la forma de ácido ribonucléico (ARN) protegido por una envoltura de membrana..

La forma de interaccionar el VIH con los linfocitos T y posteriormente su multiplicación podría resumirse:

1.      El virus entra en la ciruculación sanguínea. Es reconocido por una célula presentadora de antígeno, como el macrófago. Esta célula fagocita al agente y lo procesa y manda señales al linfocito T CD4.

2.      Fijación o adsorción: el VIH tiene la especificidad concreta para el linfocito T. Las glicoproteínas externas del virus de inmunodeficiencia humana reconocen los receptores CD4 de los linfocitos T. Se establece el contacto entre la cápsida o envoltura del virus y receptores del CD4.

3.      Penetración: los genes virales atraviesan la membrana plasmática de la célula infectada y entran en ella. La entrada puede ser por endocitosis o fusión de membranas.

4.      Integración genética: el VIH dentro del linfocito T cooperador le cambia el código genético. Cada una de las dos moléculas de ARN viral sufren una transcripción inversa formando una molécula de ADN vírico. Este ADN viral se acopla al ADN del linfocito en el núcleo. Una vez allí, se transcribe a ARN viral y se traduce en proteínas virales que junto al ARN forman nuevos virus o virones.

5.      Provirus: Una vez integrados sus genes dentro de los cromosomas de la célula permanece en estado latente durante un tiempo variable, sin producir nuevos virones. Esta fase se denomina provirus, virus atenuado o atemperado. Algunos factores externos hacen que, en un determinado momento, el virus comience un ciclo lítico infectivo

.

Cuando un linfocito CD4 es invadido, deja de cumplir su función inmunológica que hace que el sistema inmunológico debilite  y queda el organismo expuesto a infecciones oportunistas como la tuberculosis o neumonía.

ESTEROIDES SEXUALES Y DEPORTE

1.CARACTERISTICAS GENERALES DE LA TESTOSTERONA

1.1.INTRODUCCIÓN

La testosterona (TT) es la hormona sexual masculina androgénica más importante, además de dihidrotestosterona (DHT) y androstenodiona. Es producida y secretada en los testículos para después ser difundida al resto de los tejidos en donde va a hacer efecto. Dicho efecto periférico se va a producir en su mayor parte por la conversión de la TT a dihidrotestosterona, que tiene el doble de actividad. También puede actuar como un estrógeno por su conversión en estradiol (aromatización). Así pues, la DHT, puede ser secretada en los testículos ejerciendo una función de forma directa o por su conversión en los tejidos a partir de TT de forma indirecta. Dentro de los testículos, la TT y la DHT es secretada por las células de Leydig.

El control hormonal para la secreción de TT en ambos sexos, sigue el patrón básico hipotálamo, lóbulo anterior de la hipófisis y glándulas periféricas: testículos para el hombre y ovarios para la mujer (ver figura 1)

Es la  hormona liberadora de gonadotropina o GnRH, la que es secretada en el hipotálamo para estimular a su vez, a nivel de la hipófisis anterior, a las hormonas gonadotropinas: luteinizante (LH) y foliculoestimulante (FSH). Ambas hormonas distribuidas por el torrente sanguíneo serán captadas por los receptores androgénicos correspondientes a nivel de las gónadas. La LH en los varones, estimula a las células de Leydig de los testículos para secretar TT, cuya producción es altamente superior a la que tiene lugar en las mujeres. En ambos sexos, por tanto, se producen andrógenos y estrógenos aunque los primeros predominan en los hombres y los segundos en mujeres. Los andrógenos, son cualquier tipo de hormona esteroidea con efectos masculinizantes, incluida la propia TT. Esta hormona no sólo es secretada en los testículos, sino que también es secretada, aunque en menor medida, en las glándulas suprarrenales de ambos sexos a través de la estimulación de la hormona hipotalámica ACTH. Esta TT en las mujeres será transformada en estrógenos y más particularmente en estradiol. Los estrógenos proporcionan las características sexuales primarias y secundarias de las mujeres. Por tanto, existe una diferencia de concentración de TT en hombres que esta entre 10 y 20 veces por encima de la concentración existente en mujeres. Los estrógenos proporcionan una mayor concentración en mujeres y establecen la diferencia hormonal y los cambios diferenciadores corporales primarios y secundarios con respecto a los hombres.

Uso exógeno de la TT anabólica

La baja producción de TT endógena, puede producir disfunciones y alteraciones cuyo tratamiento pueda verse beneficiado por el uso de la TT exógena sintética. Sin embargo, la TT y otros esteroides anabolizantes han sido utilizados para otros propósitos además del reemplazo, que provocan multitud de efectos secundarios.

El efecto endógeno que esta hormona produce sobre el crecimiento óseo, la masa muscular y sobre todo la fuerza, además de otros efectos cardiovasculares y psicológicos, hacen que la TT, administrada de manera controlada, se haya fomentado en el mundo deportivo fundamentalmente para mejorar el rendimiento tanto en hombres como en mujeres. También se utiliza como “la hormona de la juventud” en personas con edad avanzada.

Los derivados de la TT exógenos, se originan a partir de modificaciones en su estructura química. Dependiendo del tipo de administración oral o parenteral, la estructura de la hormona sintética varía.

                                                        Figura 1. Vía hipotálamo-hipofisis-gonadal en hombres

1.2.DESARROLLO Y SECRECIÓN DE LA TT

Los valores plasmáticos de TT varían a lo largo de la vida de la misma forma que las gonadotropinas (sobre todo LH) y del tamaño de los testículos que van en concordancia. La secreción pulsátil de LH a través de la adenohipófisis, repercute sobre la concentración de la TT por la captación de esta hormona por parte de las células de Leydig.

La primera fase de secreción de TT se produce al cabo de la séptima semana de vida intrauterina (se observa en la figura 2, la etapa fetal) a partir de la expresión del gen SRY que codifica la proteína factor de determinación testicular. Esta proteína inicia una cascada de segundos mensajeros que termina en la diferenciación de células formadoras de TT. Estas células, denominadas células de la cresta genital que más tarde participarán en la maduración de los testículos y participarán en la externalización de la bolsa escrotal desde la zona abdominal siguiendo el canal del ligamento inguinal hasta su situación normal, son las responsables de la diferenciación de los caracteres sexuales masculinos primarios en los primeros meses de vida intrauterina. A partir del segundo o tercer mes, son las células de Leydig maduradas gracias a la TT de las células de la cresta genital las que  sustituyan su secreción. Durante la gestación, en los fetos varones ya diferenciados, la placenta secreta la hormona coriónica placentaria (HCG). Esta hormona tiene idénticos efectos que la LH sobre las células de Leydig, es decir, la secreción de TT. Es esencial para la formación de los órganos sexuales masculinos.

Después del nacimiento (figura 2 etapa neonatal) se produce otro pico en los niveles de TT acompañado del aumento hipofisario de LH. Poco después, este pico vuelve a sus niveles basales mínimos que se mantienen hasta los 11 años aproximadamente.

Es en la pubertad (figura 2 etapa puberal), entre los 10 y 16 años, cuando se produce el desarrollo de los caracteres secundarios. Los niveles de gonadotropinas se empiezan a elevar por las secreciones pulsátiles de GnRH que tienen lugar en el hipotálamo, aumentando el tamaño de los testículos, de los túbulos seminíferos y la secreción de testosterona desde las células de Leydig por la acción de la LH adenohipofisaria. El aumento de las gonadotropinas va en proporción más o menos lineal con el aumento de la testosterona plasmática, aunque verdaderamente es al final de la pubertad cuando los niveles de TT son más pronunciados, a pesar de que LH y FSH tienen un crecimiento igual de principio a fin de la pubertad. Durante este periodo surge el vello axilar, aumenta el tamaño del pene y la masa muscular además de comenzar la producción de los espermatozoides (espermatogénesis). Aproximadamente en un tercio de los niños se produce un desarrollo inicial de las mamas, ya que una parte de la testosterona se convierte en estradiol (aromatización), aunque los niveles predominantes de TT, inhibe este proceso.

Pasado este periodo, los niveles de TT se mantienen en una meseta durante la etapa adulta (figura 2 en adultos)hasta su disminución en la senectud (ver figura 2 en ancianos), durante las últimas décadas de vida. Esta disminución es explicable dada la incapacidad de las células de Leydig de responder frente a la estimulación de LH.

            Figura 2. Curva de secreción de TT en varones y en sus diferentes etapas de la vida

1.3.FUNCION Y EFECTOS DE LA TT

1.3.1 Etapa intrauterina

La TT empieza a secretarse en los testículos hacia la séptima semana de vida embrionaria, para permitir la diferenciación de los caracteres sexuales primarios: testículos, pene, escroto, próstata, vesícula seminal y conductos genitales

A partir del 2º o 3º mes de gestación, cuando los testículos empiezan a descender, la secreción de TT por las crestas genitales es sustituida por las células de Leydig junto con la participación de las gonadotropinas. En este proceso también interviene la gonadotropina coriónica humana (hCG).

1.3.2 Lactancia

El incremento de la secreción de testosterona por los testículos durante el primer año de vida  está relacionado con la maduración del sistema nervioso y es muy importante para el desarrollo de la fuerza muscular.

1.3.3 Etapa puberal

A partir de los 12 años se produce el desarrollo y maduración simultánea de los caracteres sexuales secundarios. También se produce un aumento de la masa y la fuerza muscular y una disminución de la grasa subcutánea. Se empiezan a formar espermatozoides (espermatogénesis) y los órganos sexuales empiezan a ser funcionales

1.3.4 Etapa adulta

Cursa con la aparición gradual de calvicie e hiperplasia prostática benigna durante la edad adulta mediada por la DHT.

La estimulación y la producción de eritrocitos, que por regla general tiene una mayor concentración en hombres por la acción de la TT, favorece en ciertas actividades frente a la concentración ligeramente menor de las mujeres. Aumentan las concentraciones plasmáticas de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y las de alta densidad (HDL) en el hígado, lo que provoca una mayor disposición de formación de ateromas y otras enfermedades coronarias con respecto a las mujeres. Estos efectos son característicos a lo largo de toda la vida y no de una etapa específica. Tanto la mayor producción de eritrocitos como de lipoproteínas son efectos generales a lo largo de la vida sin que ocurra en una etapa especifica.

1.3.5 Etapa senectud

Se produce una disminución considerable de la testosterona contribuyendo al decremento de la energía, la masa y fuerza muscular, densidad mineral ósea y libido.

·         Estado prenatal (diferenciación de los caracteres sexuales primarios) -          Diferenciación epéndimo -          Desarrollo conducto deferente -          Diferenciación del pene -          Vesículas seminales ·         Estado puberal (diferenciación de los caracteres sexuales secundarios) -          Crecimiento del escroto, próstata y glándulas sebáceas -          Aumento del tamaño del pene -          Distribución, crecimiento del vello y efecto sobre la voz -          Estimulación de las secreciones de las vesículas seminales -          Espermatogénesis -          Aumento de la masa muscular y amplia el tamaño de las fibras musculares -          Alargamiento y fortalecimiento óseo -          Efecto sobre la estructura de la pelvis (singularidades anatómicas frente a las de las mujeres) -          Impulso sexual y conducta agresiva -          Estimulación la producción de eritrocitos (no de eritropoyetina) -          Mayor proporción de lipoproteínas HDL ·         Estado adulto -     Retraso de la línea temporal del cabello -          Espermatogénesis -          Detención del crecimiento óseo (cierre de los centros de crecimiento epifisarios)

  Tabla 1 de los efectos endógenos de la TT sobre los varones

1.4.DESARROLLO DE LA FUERZA MUSCULAR

La testosterona libre entra en las células del músculo mediante un mecanismo de difusión a través de membrana y ya en el citoplasma se une a proteínas receptoras de andrógenos formando un complejo testosterona-receptor. La acción de la hormona en el músculo es de dos tipos:

1.     Acción directa: aumenta la acción de los receptores de los neurotransmisores. Transforma fibras musculares de tipo II a fibras de tipo IIB, que son más fuertes y con mayor capacidad glucolítica.

2.     Acción indirecta: estimula la liberación de GH y de somatomedinas, que estimulan la síntesis de proteínas y los procesos de reparación. También inhibe el efecto catabólico del cortisol.

2.ESTEROIDES ANDRÓGENOS ANABOLIZANTES

2.1. ¿Porqué se utilizan?

En la actualidad el mundo del deporte se ha convertido en un acontecimiento con un impacto social y económico de gran importancia. Esto ha provocado un aumento en la demanda física requerida para su práctica, por lo que el deportista ha pasado de ser solo un practicante de dicha actividad para transformarse en un atleta de alto rendimiento . En el afán de obtener el rendimiento máximo posible, los deportistas han empleado fármacos y técnicas médicas para compensar las variables fisiológicas y morfológicas e incluso para poder llegar a optimizar el entrenamiento y conseguir resultados que les permita colocarse en la cima del éxito. Los principales fármacos que han sido utilizados desde los años 50 son los esteroides anabólicos androgénicos (AAS), que son fácilmente producidos por laboratorios especializados y que gran parte de su distribución escapa de los mínimos controles sanitarios. A partir del uso en el deporte ha derivado a la aplicación en aquellas personas que acuden a gimnasios y quieren conseguir un aumento de algunas de sus cualidades, como es la masa muscular.

A partir de mediados de 1930, tras la publicación de la estructura química, el potencial de la testosterona para mejorar el rendimiento fue reconocido y explotado por los atletas. El uso de andrógenos en el atletismo se amplió en los años 1950 y 1960, coincidiendo con el desarrollo de AAS sintéticos. La testosterona exógena fue excluida de la competición olímpica desde 1976, y fue clasificada en los Estados Unidos como una sustancia controlada por la Ley de Control de esteroides anabólicos de 1990.


Todos los esteroides anabólicos androgénicos sintéticos son derivados de la testosterona. Tienen un esqueleto de carbono con 4 anillos fusionados (la mayoría tienen 19 átomos de carbono). Las modificaciones que se realizan incluyen la hidroxilación en la posición C10 para aumentar la afinidad de unión al receptor , la esterificación para retardar la liberación en la circulación y así como otra serie de procesos. En un principio, los esteroides anabólicos androgénicos fueron producidos por la industria farmacéutica con el objetivo de tratar ciertas enfermedades, como pueden ser el hipogonadismo masculino y femenino, la senescencia masculina, etc. Pero su objetivo inicialmente, no era la mejora del rendimiento deportivo, ya que parte de los efectos que produce son adversos.

2.2.¿Cuál es el objetivo de la utilización de los AAS?

  2.2.1. Efectos sobre la masa muscular


Los esteroides anabolizantes tienen varios mecanismos de acción relacionados con el aumento de la masa muscular y la fuerza que puede ser aprovechada como efecto positivo para la actividad deportiva. Entre éstos efectos, se encuentran: el incremento en la síntesis de proteínas de los músculos esqueléticos, un decremento en la ruptura de proteínas, incremento en el número de mononuclei, y la activación de las células satélite así como el incremento de receptores androgénicos.

2.2.1.1.Papel de la activación de las células satélite en el crecimiento muscular


Durante el crecimiento muscular, los mioblastos que son células musculares jóvenes mononucleadas no maduras, se desarrollan para formar mononuclei en el músculo esquelético. Las mononuclei son células maduras musculares que se integrarán formando una única miofibrilla polinucleada como las que caracterizan al tejido muscular esquelético. Después de un daño, como el que se produce después de un entrenamiento físico, las células satélite son las primeras encargadas en la reparación muscular. Estas células se activan y proliferan a mioblastos para luego incorporarse en las fibras del músculo como mononuclei durante el proceso de reparación y crecimiento del músculo.
 El entrenamiento de la fuerza incrementa el número de células satélite provocando el crecimiento muscular pero cuando el ejercicio no induce daño muscular no hay crecimiento en el músculo. Por otro lado, el número de células satélite no varía entre aquellos que consumen esteroides anabolizantes y aquellos que no lo hacen, y es el ejercicio el que provoca el incremento del número de este tipo de células. Por lo tanto, los esteroides anabolizantes activan estas células pero no provocan su aumento en número.

Recientes estudios han demostrado que los receptores de andrógenos pueden ejercer como up regulator bajo los efectos de los AAS. Este tipo de mecanismo específico de algunas células permite regular la cantidad de andrógenos aumentando la cantidad de receptores específicos para esas hormonas. Como consecuencia de ello, la producción de TT aumenta cuando las sustancias estimuladoras de su producción están disminuidas. Muchas sustancias farmacológicas tienen este efecto[RG10].

2.2.1.2.Proceso anticatabólico y síntesis de proteínas


Los glucocortidoides son hormonas con acción metabólica (lipolítica y gluconeogénica) secretadas ante situaciones de estrés fisiológico, o en este contexto, tras un ejercicio físico intenso. Su acción crea un balance de nitrógeno negativo que consiste en que
 hay una mayor salida de nitrógeno de la cantidad que se ingiere debido la degradación de las proteínas causada por la acción catalítica de los glucocorticoides que debilita al músculo. El cuerpo responde a este balance negativo de nitrógeno, utilizando las reservas de proteínas del cuerpo para convertir este balance a positivo. Los esteroides anabolizantes son extremadamente anticatabólicos y convierten el balance negativo de nitrógeno a positivo, compitiendo por los mismos receptores que las hormonas glucocorticoideas, impiden así su acción. Además, su enlace no es efectivo si no es en grandes dosis, ya que dichos esteroides poseen una afinidad baja a los receptores glucocorticoideos. De manera que la administración de esteroides disminuye la acción de los glucocorticoides, principalmente del cortisol, mejorando la utilización de la proteína ingerida en la dieta e incrementando la síntesis de proteína aumenta así  la masa muscular y la fuerza posible a desarrollar.

2.2.1.3.Incremento de los diferentes tipos de fibras I, IIa y IIb

Las fibras del músculo esquelético se pueden dividir en fibras tipo I, que son lentas y no fatigables; de tipo IIa que son rápidas intermedias o en fibras IIb rápidas y muy fatigables. Se podría pensar que como las fibras de tipo II desarrollan más fuerza, los esteroides anabolizantes producirían un incremento en el número de éstas, pero esto no es así. No está aún claro si se ven más afectadas las fibras de tipo I o las de tipo II, y podría estar relacionado con el tipo de sustancia anabólica o con la dosis administrada.

  2.2.2. Desarrollo óseo específico

Otro de los efectos positivos de los esteroides anabolizantes para la realización de actividades físicas, es el crecimiento óseo. Se han identificado receptores androgénicos en los tres tipos de células óseas: osteoblastos, osteoclastos y osteocitos, sobre todo en los osteoblastos.
Los osteoblastos son células que se encuentran en el tejido óseo y cuyas funciones son sintetizar las proteínas colágenas y no colágenas de la matriz del hueso, dirigir la disposición de las fibrillas de la matriz extracelular, mediar en la reabsorción llevada a cabo por los osteoclastos, sintetizar factores de crecimiento y contribuir a la mineralización de la sustancia osteoide. Los osteocitos también participan en la síntesis y mineralización de la matriz osteoide, pero se cree que su función principal es la de controlar el remodelado óseo.

Sin embargo, mientras que los osteoblastos y osteocitos tienen funciones relacionadas con el crecimiento y desarrollo óseo, los osteoclastos van a originar la reabsorción del hueso mediante la solubilización de la matriz osteoide primero y de la mineral después.
Los andrógenos estimulan la proliferación y diferenciación de los osteoblastos, favoreciendo así sus funciones de síntesis de proteínas de la matriz extracelular y estimulando la mineralización. Los andrógenos tienen efectos proapoptósicos [RG11] sobre los osteoclastos pero antiapoptósicos sobre los osteoblastos y osteocitos La apoptosis es la muerte de la célula destruida por el organismo al recibir señales apoptóticas o tróficas. Estos efectos de los andrógenos explican su acción fundamentalmente favorecedora de la formación de hueso, si bien también pueden actuar en menor grado en los tejidos, reduciendo la reabsorción ósea.
De forma natural, la actividad física conlleva a la activación de la formación de hueso por el estímulo de los osteocitos.

  2.2.3.  Efectos hemodinámicos

Los esteroides estimulan la síntesis directa de eritropoyetina (EPO) en el riñón, así como la diferenciación de células madre eritropoyéticas y la sensibilidad de progenitores eritroideos. Esta estimulación aumenta el número de eritrocitos en sangre y con ello el valor hematocrito que consecuentemente aumenta la capacidad de transporte de oxígeno en sangre. Esta capacidad no se ve tan aumentada pues al mismo tiempo se produce un aumento del volumen sanguíneo y consecuentemente se comienza a retener más cantidad de sodio para mantener la homeostasia, con lo cual los valores se compensan.

3.¿Qué efectos adversos secundarios provocan los AAS?

  3.1. Efectos reproductivos/endocrinos

Los AAS, ejercen efectos importantes sobre el sistema reproductor. Causan alteraciones en el eje hipotálamo –hipófiso - gonadal, el cual es un tipo de retroalimentación negativa , produciendo una disminución en la producción de testosterona y gonadotropinas (LH y FSH). Éstas últimas son las encargadas de regular la función de las gónadas en ambos sexos.

La administración prolongada de dosis elevadas en hombres causa hipogonadismo hipogonadotropo (disminución de la producción de testosterona) caracterizado por la atrofia testicular y reducción de la cantidad y calidad del semen, ya que ambas hormonas son necesarias para la espermatogénesis. Puede incluso llevar a la esterilidad. La recuperación de toda la funcionalidad reproductiva, dependerá del tiempo que se haya estado abusando de estos esteroides, pudiendo llegar incluso a un año.

Otro resultado del abuso de los esteroides andrógenos anabólicos en hombres es la aparición de ginecomastia. Este efecto se asocia con la conversión periférica de AAS a estrógenos debido a la gran cantidad de AAS administrados.
En las mujeres también aparecen efectos adversos del abuso de AAS, como: aparición de acné, agravamiento de la voz, disminución de la menstruación, etc. Otros efectos endocrino son la disminución de la función tiroides y de los niveles séricos de globulina T-4.

  3.2. Efectos psicológicos

Diversos estudios han demostrado que el abuso de estos esteroides puede originar alteraciones importantes en la personalidad, como aumento de la agresividad y de la irritabilidad o aparición de síntomas depresivos, así como cambios de humor, relacionados con cuadros depresivos, e incluso paranoia y psicosis.
La auto-administración de AAS se ha asociado con la aparición de esquizofrenia.
Las investigaciones demuestran que los usuarios de AAS están a menudo insatisfechos con su cuerpo y tienen una baja autoestima. Esto puede provocar el llamado "síndrome de anorexia inversa", definido más tarde como" dismorfia muscular ", en la que el sujeto presenta una
forma de trastorno dismórfico corporal: los atletas (en general, los culturistas, aunque puede referirse a otros también) creen que tienen un cuerpo pequeño y desproporcionado y están patológicamente preocupados por su grado de musculatura.
No obstante, los AAS presentan también algunos efectos psicológicos no negativos, como el aumento de la excitación sexual o la euforia, aunque estos se manifiestan en un menor número de casos.

Es importante señalar que aunque no siempre se produce, los esteroides sexuales generan dependencia en un 25% de los casos.

Aunque los mecanismos por los que se producen los efectos psicológicos de los AAS aún no están claros, los últimos hallazgos parecen mostrar que las conductas agresivas están relacionadas con bajos niveles de serotonina y modificaciones de los metabolitos de dopamina a nivel del líquido cefalorraquídeo (LCR), y las conductas de euforia con altos niveles de serotonina.

También se ha observado que los AAS tienen efectos sobre algunas áreas del cerebro, disminuyendo la función de los receptores de GABA en unas zonas y potenciando en otras. Se cree que estos cambios rápidos podrían contribuir a la desinhibición de la conducta agresiva y la sobreexcitación en los consumidores de AAS.
Por otra parte, también se cree que el consumo de AAS puede estar relacionado con la dependencia a opiáceos (sustancias frecuentemente empleadas por sus propiedades analgésicas). Esto es debido a que los AAS podrían influir en la vía de recompensa mesocorticolímbica por su capacidad de alterar péptidos endógenos, aminoácidos excitatorios y dopamina, implicados en esta vía.

La posibilidad de que tengan lugar los efectos anteriormente mencionados, así como la
seriedad de los mismos, está relacionada con la dosis que se administre y con la duración del tratamiento: cuanto mayores sean las dosis y el tiempo que se mantienen, mayores son las posibilidades de que se produzcan trastornos psicológicos.
Así mismo, otro de los factores que influye en los efectos psicológicos es el historial psiquiátrico del individuo, siendo más susceptibles a padecer alteraciones aquellas personas que hayan sufrido depresiones previas o que tengan una baja autoestima, y aquellas habituadas al consumo de otras sustancias adictivas como el alcohol y los opioides.

  3.3. Efectos hepáticos

La administración de esteroides se ha visto que eleva los niveles de transaminasas, alcalino fosfatasa y lactato deshidrogenasas en los tests funcionales del hígado(LFT), grupos de análisis de sangre de laboratorios clínicos bioquímicos cuya función es dar información del estado del hígado del paciente.
En estos tests realizados a atletas hay que tener en cuenta que, a la hora de interpretarlos, el catabolismo de músculos esqueléticos tras los fuertes entrenamientos también puede elevar
los niveles de transaminasas, pero existe un mayor riesgo a tener estos resultados cuando se consume esteroides.
Estos niveles se normalizan si la administración de los esteroides es discontinua. Sin embargo, si se continuara hasta más de 2 a 5 meses es frecuente encontrarse con casos de ictericia 
y disfunción hepática, llegando incluso a casos extremos aunque escasos de muerte por hepatotoxicidad.
 Por otra parte, también se han dado casos de carcinomas en el hígado asociados a las elevadas dosis de esteroides, sus largos periodos de administración y la predisposición de las condiciones médicas de los pacientes.

  3.4. Efectos cardiovasculares

El riesgo aterogénico que implica la administración de esteroides viene asociado al incremento de actividad que producen sobre  la lipasa triglicérido hepática(HTGL), una enzima que regula los niveles del suero lipídico disminuyendo los niveles de HDL, detectable en los primeros días tras su administración. Los efectos que provocan sobre estos niveles son dependientes de las dosis suministradas.

Paralelamente, incrementa los niveles de LDL. Pero los efectos sobre estos niveles podrán variar según el tipo de esteroide y su ruta de administración y se normalizarán en función de la duración del curso correspondiente al tipo de esteroide consumido.

Si alguien tiene alguna duda, que no dude en consultarnos ;)